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Selective Inhibition of Bacterial Intramolecular Trans-Sialidases via a Multidisciplinary Computational/Experimental Approach

Projektbeschreibung

Gezielte Hemmstoffe gegen bakterielle Enzyme

Sialidasen sind Enzyme, die Zuckermoleküle von der Zelloberfläche entfernen. Während der Mensch seine eigenen Sialidasen für normale Prozesse besitzt, stellen einige Darmbakterien spezielle Versionen her, die zu Krankheiten beitragen können. Bestimmte intramolekulare Trans-Sialidasen (IT-Sialidasen) aus Ruminococcus-Arten werden mit entzündlichen Darmerkrankungen sowie Darmkrebs in Verbindung gebracht. Mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Manahmen zielt das Projekt SELECT-IT darauf ab, kleine Moleküle zu entwickeln, die diese schädlichen bakteriellen Enzyme blockieren, ohne die menschlichen Homologe zu beeinträchtigen. Der Einblick in die Funktion der IT-Sialidase und die Computermodellierung werden den Forschenden helfen, eine neue Behandlung für bakterienbedingte Darmerkrankungen zu entwickeln.

Ziel

SELECT-IT aims to develop small molecules that specifically target bacterial intramolecular trans(IT)-sialidases. IT-sialidases from Ruminococcus species have been related to progression of inflammatory bowel diseases (IBD) and colorectal cancer (CRC). Following elucidation of the yet unknown mechanisms of action of IT-sialidases, I will rationally design candidate inhibitors, synthesise and characterise them, and assess their binding modes, inhibition efficacy and target selectivity. Inspired by strategies previously successful for antiviral drugs like Tamiflu, SELECT-IT will modify existing molecules such as Siastatin B, DANA, and 2,7-anhydro-Neu5Ac, as starting points to develop candidates that selectively inhibits bacterial sialidases while sparing human ones. The inhibitors will undergo systematic refinement through computer simulation (molecular dynamics, QM/MM and metadynamics) and experimental techniques (biochemical assays and NMR spectroscopy) to ensure high specificity. SELECT-IT aims to develop targeted inhibitors for managing bacterial infections linked to IBD and CRC, contributing directly to the creation of new therapeutic options.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Koordinator

UNIVERSITAT DE BARCELONA
Netto-EU-Beitrag
€ 194 074,56
Adresse
GRAN VIA DE LES CORTS CATALANES 585
08007 Barcelona
Spanien
Region
Este Cataluña Barcelona
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
Keine Daten

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