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Selective Inhibition of Bacterial Intramolecular Trans-Sialidases via a Multidisciplinary Computational/Experimental Approach

Descrizione del progetto

Inibitori mirati contro gli enzimi batterici

Le sialidasi sono enzimi che rimuovono le molecole di zucchero dalla superficie delle cellule. Gli esseri umani hanno sialidasi proprie per svolgere i normali processi, ma alcuni batteri intestinali ne producono versioni speciali che possono contribuire allo sviluppo di malattie. Alcune trans-sialidasi intramolecolari (IT-sialidasi) di specie Ruminococcus sono collegate a malattie infiammatorie intestinali e al cancro del colon-retto. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto SELECT-IT si propone di sviluppare piccole molecole per bloccare questi enzimi batterici dannosi senza interferire con gli omologhi umani. Comprendere meglio la funzione delle IT-sialidasi e la modellazione al computer aiuteranno i ricercatori a definire un nuovo trattamento per i disturbi intestinali associati ai batteri.

Obiettivo

SELECT-IT aims to develop small molecules that specifically target bacterial intramolecular trans(IT)-sialidases. IT-sialidases from Ruminococcus species have been related to progression of inflammatory bowel diseases (IBD) and colorectal cancer (CRC). Following elucidation of the yet unknown mechanisms of action of IT-sialidases, I will rationally design candidate inhibitors, synthesise and characterise them, and assess their binding modes, inhibition efficacy and target selectivity. Inspired by strategies previously successful for antiviral drugs like Tamiflu, SELECT-IT will modify existing molecules such as Siastatin B, DANA, and 2,7-anhydro-Neu5Ac, as starting points to develop candidates that selectively inhibits bacterial sialidases while sparing human ones. The inhibitors will undergo systematic refinement through computer simulation (molecular dynamics, QM/MM and metadynamics) and experimental techniques (biochemical assays and NMR spectroscopy) to ensure high specificity. SELECT-IT aims to develop targeted inhibitors for managing bacterial infections linked to IBD and CRC, contributing directly to the creation of new therapeutic options.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Coordinatore

UNIVERSITAT DE BARCELONA
Contributo netto dell'UE
€ 194 074,56
Indirizzo
GRAN VIA DE LES CORTS CATALANES 585
08007 Barcelona
Spagna
Regione
Este Cataluña Barcelona
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Costo totale
Nessun dato

Partner (2)