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Epigenetic editing to unravel the causal function of Marks of Active Chromatin: a quantitative and mechanistic dissection

Description du projet

Aperçus quantitatifs et mécanistiques des fonctions causales des marques de chromatine active

Les modifications de la chromatine sont essentielles aux programmes transcriptionnels qui soutiennent le développement et l’identité cellulaire. Cependant, les fonctions causales et les mécanismes des marques de chromatine dans la régulation des gènes ne sont pas bien compris. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet MAChro vise à examiner méthodiquement les rôles causaux des principales marques de chromatine active à un niveau mécanistique et quantitatif. Grâce à un nouvel outil d’édition de l’épigénome, il établira un lien direct entre le dépôt de marques actives spécifiques à un locus et les réponses transcriptionnelles. Cet outil sera ensuite combiné à des criblages CRISPR non biaisés à l’échelle du génome afin de révéler systématiquement les mécanismes moléculaires qui décodent la fonction des marques actives. Enfin, l’équipe analysera les effets quantitatifs de ces marques sur la transcription à l’aide d’une plateforme d’édition épigénétique modulable.

Objectif

Chromatin modifications are essential for the transcriptional programmes underpinning development and cellular identity. However, an understanding of the causal function(s) of chromatin marks in gene regulation has lagged behind. Particularly, whether chromatin modifications linked with active transcription (active marks) have a causal function remains intensely debated, while the underlying mechanisms are poorly understood. This is due to technical limitations in the ability to precisely perturb chromatin marks in a locus-targeted manner. In this project, I will leverage cutting-edge (epi)genomic tools to systematically dissect the causal roles of key active chromatin marks—H3K4me3, H3/H4ac, and H3K79me2—, at a mechanistic and quantitative level. To directly link locus-specific active mark deposition to transcriptional responses, I will employ a novel epigenome editing technology that allows precise and targeted deposition of chromatin marks. By combining this advanced tool with unbiased genome-wide CRISPR screens using the orthogonal enCas12a system, I will systematically uncover the molecular mechanisms that decode the function of active marks. Additionally, I will dissect the quantitative effects of these marks on transcription at the single-cell level using a tunable epigenetic editing platform. If successful, this proposal will provide unprecedented mechanistic insights into the role of active chromatin marks, paving the way to new therapeutic strategies that harness precise epigenetic control of gene expression.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Coordinateur

EUROPEAN MOLECULAR BIOLOGY LABORATORY
Contribution nette de l'UE
€ 209 483,28
Adresse
Meyerhofstrasse 1
69117 Heidelberg
Allemagne
Région
Baden-Württemberg Karlsruhe Heidelberg, Stadtkreis
Type d’activité
Research Organisations
Liens
Coût total
Aucune donnée