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Epigenetic editing to unravel the causal function of Marks of Active Chromatin: a quantitative and mechanistic dissection

Descrizione del progetto

Approfondimenti quantitativi e meccanicistici sulle funzioni causali dei marcatori attivi della cromatina

Le modifiche della cromatina sono vitali per i programmi trascrizionali che supportano lo sviluppo e l’identità cellulare. Tuttavia, le funzioni causali e i meccanismi dei marcatori della cromatina nella regolazione genica non sono ancora ben compresi. Con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto MAChro intende esaminare metodicamente i ruoli causali dei principali marcatori attivi della cromatina a livello meccanicistico e quantitativo. Utilizzando un nuovo strumento di editing dell’epigenoma, collegherà direttamente la deposizione di marcatori attivi locus-specifici alle risposte trascrizionali. Questo strumento verrà poi combinato con screening CRISPR imparziali sull’intero genoma per rivelare sistematicamente i meccanismi molecolari che decodificano la funzione dei marcatori attivi. Infine, analizzerà gli effetti quantitativi di questi marcatori sulla trascrizione utilizzando una piattaforma di editing epigenetico sintonizzabile.

Obiettivo

Chromatin modifications are essential for the transcriptional programmes underpinning development and cellular identity. However, an understanding of the causal function(s) of chromatin marks in gene regulation has lagged behind. Particularly, whether chromatin modifications linked with active transcription (active marks) have a causal function remains intensely debated, while the underlying mechanisms are poorly understood. This is due to technical limitations in the ability to precisely perturb chromatin marks in a locus-targeted manner. In this project, I will leverage cutting-edge (epi)genomic tools to systematically dissect the causal roles of key active chromatin marks—H3K4me3, H3/H4ac, and H3K79me2—, at a mechanistic and quantitative level. To directly link locus-specific active mark deposition to transcriptional responses, I will employ a novel epigenome editing technology that allows precise and targeted deposition of chromatin marks. By combining this advanced tool with unbiased genome-wide CRISPR screens using the orthogonal enCas12a system, I will systematically uncover the molecular mechanisms that decode the function of active marks. Additionally, I will dissect the quantitative effects of these marks on transcription at the single-cell level using a tunable epigenetic editing platform. If successful, this proposal will provide unprecedented mechanistic insights into the role of active chromatin marks, paving the way to new therapeutic strategies that harness precise epigenetic control of gene expression.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Coordinatore

EUROPEAN MOLECULAR BIOLOGY LABORATORY
Contributo netto dell'UE
€ 209 483,28
Indirizzo
Meyerhofstrasse 1
69117 Heidelberg
Germania
Regione
Baden-Württemberg Karlsruhe Heidelberg, Stadtkreis
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale
Nessun dato