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Biochemical and biophysical characterisation of human meiotic cohesin complexes

Projektbeschreibung

Molekulares Wissen über Fruchtbarkeit

Die exakte Segregation der Chromosomen während der Zellteilung ist für die genetische Stabilität und die Fruchtbarkeit von zentraler Bedeutung. Dem Kohäsinkomplex kommt in diesem Prozess eine Schlüsselrolle zu, da er als molekularer Klebstoff zwischen den Schwesterchromatiden dient und auch die Chromosomenarchitektur aufrechterhält. Während der mitotische Kohäsinkomplex bereits umfassend charakterisiert wurde, ist unser Verständnis der meiosespezifischen Varianten, die für die Fruchtbarkeit entscheidend sind, eher unvollständig. Das Ziel des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts MeiCoH besteht darin, die molekularen Funktionen menschlicher Kohäsinkomplexe zu erforschen. Die Forschenden werden fortgeschrittene biochemische und Einzelmolekül-Verfahren einsetzen, um zu untersuchen, wie diese Komplexe mit der DNS und den zugehörigen regulatorischen Proteinen interagieren.

Ziel

The cohesin complex is an essential component of mitotic and meiotic chromosomes due to its ability to control the topology of DNA. The core cohesin complex is a ring-like structure composed of two structural maintenance of chromosome proteins plus a kleisin that recruits additional subunits that control the loading and activity of cohesin on DNA. Recent single-molecule approaches show that cohesin displays two primary activities in vitro: ATP-dependent DNA translocation, leading to the formation of DNA loops, and topological entrapment of two DNA molecules, which can explain sister chromatid cohesion. These experiments used cohesin complexes containing the mitotic kleisisin RAD21, but higher eukaryotes express meiosis-specific kleisins, including RAD21L and REC8 in mammals, that are essential for fertility. Although in vivo experiments in mouse and C. elegans suggest that REC8 and RAD21L complexes display functional specialisation, the molecular activity of these complexes remains unknown. The goal of this project is to perform a biochemical and biophysical characterisation of human cohesin complexes containing the REC8 and RAD21L kleisins. To this end, I will combine bulk biochemical approaches with single-molecule methods (TIRF microscopy, optical tweezers) to determine the ATPase activity, complex formation with cohesin regulators (SA3, PDS5, NIPBL), topological DNA entrapment, and loop formation activity of human REC8 and RAD21L complexes. This project will provide mechanistic insights into the mechanisms that ensure fertility in humans.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Koordinator

UNITED KINGDOM RESEARCH AND INNOVATION
Netto-EU-Beitrag
€ 260 347,92
Adresse
POLARIS HOUSE NORTH STAR AVENUE
SN2 1FL SWINDON
Vereinigtes Königreich
Region
South West (England) Gloucestershire, Wiltshire and Bristol/Bath area Swindon
Aktivitätstyp
Research Organisations
Links
Gesamtkosten
Keine Daten