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Genome editing of noncoding regions to map sequence-function relationships at scale

Descripción del proyecto

Estudio de las variantes del ADN no codificante relacionadas con enfermedades humanas

Aproximadamente solo entre el 1 y el 2 % del genoma humano codifica proteínas. El resto son regiones no codificantes que tienen una gran importancia en la regulación de la expresión genética. Pese a su evidente repercusión en el fenotipo y en el riesgo de padecer enfermedades, actualmente se carece de pruebas experimentales sobre el efecto preciso de estas regiones. El proyecto Seq2Func-NC, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, tiene por objeto colmar esta brecha del conocimiento y estudiar las variantes no codificantes a gran escala. En este contexto, los investigadores desarrollarán técnicas de edición primaria y métodos de cribado para estudiar cómo las mutaciones en intrones y regiones reguladoras afectan a la expresión génica. El estudio identificará nuevas variantes asociadas a enfermedades y desarrollará modelos predictivos para vincular las alteraciones en la secuencia del ADN con sus efectos biológicos.

Objetivo

Deciphering how genetic variants lead to disease can advance precision diagnostics and mechanistically informed therapies. Yet, our ability to link variants in the human genome’s vast noncoding regions to phenotypic consequences is highly limited. This stems largely from a lack of experimental evidence on individual variants’ functional effects. Here, we propose to develop and deploy a suite of new genome editing methods to generate functional data for noncoding variants at unprecedented scale.

First, we will leverage a prime editing screening platform we have recently established to systematically ask how intronic variants and 5’-untranslated region (5’UTR) variants lead to loss of function (LoF) across dozens of human disease genes. Second, we will interrogate relationships between regulatory sequence variants, transcription factor binding sites (TFBSs), and genomic contexts across diverse cell types using novel methods to link variants to effects on messenger RNA (mRNA) levels. Third, we will uncover new noncoding variants underlying disease by combining variant effect prediction with large-scale functional assessment.

Collectively, this work will establish new technologies to experimentally characterize noncoding variants, delineate sequence-function relationships from 100,000s of variant effect measurements, and substantially advance our ability to predict, identify, and engineer noncoding variants of functional importance.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

Palabras clave

Programa(s)

Tema(s)

Régimen de financiación

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Convocatoria de propuestas

(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2025-STG

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Institución de acogida

THE FRANCIS CRICK INSTITUTE LIMITED
Aportación neta de la UEn
€ 1 499 511,00
Dirección
1 MIDLAND ROAD
NW1 1AT London
Reino Unido
Región
London Inner London — West Camden and City of London
Tipo de actividad
Research Organisations
Enlaces
Coste total
€ 1 499 511,00

Beneficiarios (1)