Ziel
Motor functions implement evolutionary relevant and necessary actions, such as running and breathing. They rely on electric impulses which produce muscle contractions through the neuromuscular junction (NMJ). Sex-dependent features including hormone production and genetics influence neuromuscular pathophysiology, but the molecular players involved are unknown.
Here, I will unravel how sex hormones shape and maintain NMJs by dissecting the unconventional signalling exerted by peripheral hormone receptors. Indeed, unexpectedly, androgen receptor (AR) localizes at the neuron periphery and is regulated by neuronal activity. Trinucleotide repeat expansions (TRE) in AR gene cause spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), a neuromuscular disease caused by motor neuron degeneration and muscle wasting. As AR interacts with components of the translation machinery and RNA-binding proteins, I hypothesize that extra-nuclear AR is a regulator of NMJ stability mediated by hormone binding, regulating sex-specific local translation of key mRNA targets in a phosphorylation/dephosphorylation-dependent manner, mechanisms which fail to support neuron/muscle crosstalk in SBMA.
Applying sophisticated in vitro models such as cocultures in microfluidic devices and cutting-edge spatial technologies, I propose to test this by:
1. Dissecting the in vivo NMJ transcriptome in healthy males/females and SBMA mice using unbiased Nova-ST technology and snRNA-seq.
2. Elucidating the sex-specific synaptic translation events in motor axons and NMJs using ribosome sequencing from microdissected subcellular compartments.
3. Identifying the molecular players involved in the AR-dependent local translation at the NMJ and their dysregulation in disease using proximity labelling.
AR-NMJ will be the first of its kind to identify the unprecedented spatial AR function and its dysregulation in SBMA at the NMJ, uncovering a novel sex-specific pathway for NMJ function, and original therapeutic strategies for SBM
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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35122 PADOVA
Italien
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