Obiettivo
Targeted protein degradation (TPD) via the ubiquitin-proteasome system (UPS) has emerged as a powerful therapeutic strategy with the potential to tackle “undruggable” proteins by surpassing occupancy-driven inhibition. Degraders are mainly classified into molecular glue degraders (MGDs) and proteolysis-targeting chimeras (PROTACs). Despite the clinical success of MGDs such as thalidomide and the progress of over 50 degrader candidates into clinical trials, current approaches rely heavily on a small subset of E3 ligases, particularly VHL and CRBN. This leads to resistance and limits tissue specificity, underscoring the need to expand the E3 ligase repertoire and develop novel degraders. A key barrier is that PROTACable sites, where E3 ligases induce TPD, remain largely undefined, and scalable strategies for discovering new E3 ligase ligands are lacking. This proposal addresses these challenges by developing degraders from novel covalent E3 ligase ligands discovered through site-specific ligand incorporation-induced proximity (SLIP) combined with covalent DNA-encoded library (CoDEL) selection. The core of this approach is the use of activity-based protein profiling (ABPP) of hydroxy O-nucleophilic residues to guide SLIP validation, revealing new PROTACable sites on E3 ligases, followed by CoDEL selection to discover covalent ligands that engage these sites. The platform, SdCoDEL-TPD, will apply newly identified covalent ligands in PROTAC design and evaluate their efficacy for targets challenging to degrade through CRBN- or VHL- based PROTACs, such as EML4-ALK and the Bcr-AblT315I mutant. The potential of these covalent ligands to function as MGDs will also be explored. By mapping PROTACable sites and enabling the discovery of covalent ligands across previously inaccessible E3 ligases, SdCoDEL-TPD will generate unprecedented E3 ligase resources, advance rational design of degraders, expand the scope of TPD applications, and potentially deliver new therapeutic insights.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
SW7 2AZ London
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.