Descripción del proyecto
La producción de calor mitocondrial y la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una de las principales causas de demencia y afecta a millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, no comprendemos del todo cuáles son los factores desencadenantes subyacentes. Un acontecimiento clave en el desarrollo de la enfermedad es el procesamiento anómalo de la proteína precursora amiloidea (PPA o APP, por sus siglas en inglés), una proteína transmembrana que se concentra en las sinapsis neuronales. La PPA se escinde para producir péptidos amiloide β que se acumulan y provocan disfunción sináptica y deterioro cognitivo. El equipo del proyecto ThermAPP, que cuenta con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, tiene como objetivo investigar la hipótesis de que el calor generado por las mitocondrias neuronales puede actuar como factor patogénico y, así, desestabilizar la maquinaria molecular responsable del procesamiento de la PPA. Los resultados del proyecto podrían abrir nuevas vías para el diseño de tratamientos innovadores dirigidos a vías moleculares sensibles a la temperatura.
Objetivo
Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia, yet current therapies provide only modest benefit. Mutations in presenilin (PSEN1/2), the catalytic subunit of γ-secretase (GSEC), cause familial AD by destabilizing the GSEC–APP/C99 complex and shifting processing toward longer, aggregation-prone Aβ42/43 peptides. Importantly, even wild-type GSEC produces small amounts of these species, suggesting that subtle complex destabilization also contributes to sporadic AD. This raise a critical unresolved question: what triggers this instability in the absence of mutations?
I hypothesize that neuronal thermogenesis destabilizes GSEC–APP complexes, promoting pathogenic Aβ production. Synaptic mitochondria, acting as local bioenergetic hubs, can generate transient temperature rises of several degrees. Our preliminary data show that fever-range heating induces “FAD-like” Aβ profiles, supporting temperature as a direct pathogenic driver.
Aim 1 will define thermal thresholds for GSEC dysfunction by quantifying Aβ peptide ratios across controlled temperature gradients in iPSC-derived neurons and synaptosomes.
Aim 2 will establish the causal link between mitochondrial heat production and pathogenic Aβ using genetically encoded thermosensors in live neurons.
Aim 3 will assess thermal susceptibility of GSEC in neurons transdifferentiated from aged and AD patient fibroblasts, integrating thermogenesis, aging, and APP processing.
This project introduces thermodynamics as a novel mechanism in AD pathogenesis and paves the way for translational opportunities. Identifying temperature-sensitive molecular nodes may enable development of small-molecule GSEC stabilizers or mitochondrial modulators as disease-modifying therapies for both familial and sporadic AD.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas
- ciencias médicas y de la salud medicina básica neurología demencia
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Bélgica
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.