Descrizione del progetto
Produzione di calore mitocondriale e morbo di Alzheimer
Il morbo di Alzheimer è una delle principali cause di demenza e colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Tuttavia, non disponiamo di una comprensione completa dei fattori scatenanti di fondo. Un evento fondamentale nello sviluppo della malattia è l’elaborazione anomala della proteina precursore dell’amiloide (amyloid precursor protein, APP), una proteina transmembrana concentrata nelle sinapsi neuronali. L’APP viene scissa per produrre peptidi beta-amiloidi che si accumulano e causano disfunzioni sinaptiche e declino cognitivo. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto ThermAPP mira a verificare l’ipotesi secondo cui il calore generato dai mitocondri neuronali possa fungere da fattore patogeno, destabilizzando il meccanismo molecolare responsabile dell’elaborazione dell’APP. I risultati del progetto potrebbero aprire nuove strade per lo sviluppo di terapie innovative mirate alle vie molecolari sensibili alla temperatura.
Obiettivo
Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia, yet current therapies provide only modest benefit. Mutations in presenilin (PSEN1/2), the catalytic subunit of γ-secretase (GSEC), cause familial AD by destabilizing the GSEC–APP/C99 complex and shifting processing toward longer, aggregation-prone Aβ42/43 peptides. Importantly, even wild-type GSEC produces small amounts of these species, suggesting that subtle complex destabilization also contributes to sporadic AD. This raise a critical unresolved question: what triggers this instability in the absence of mutations?
I hypothesize that neuronal thermogenesis destabilizes GSEC–APP complexes, promoting pathogenic Aβ production. Synaptic mitochondria, acting as local bioenergetic hubs, can generate transient temperature rises of several degrees. Our preliminary data show that fever-range heating induces “FAD-like” Aβ profiles, supporting temperature as a direct pathogenic driver.
Aim 1 will define thermal thresholds for GSEC dysfunction by quantifying Aβ peptide ratios across controlled temperature gradients in iPSC-derived neurons and synaptosomes.
Aim 2 will establish the causal link between mitochondrial heat production and pathogenic Aβ using genetically encoded thermosensors in live neurons.
Aim 3 will assess thermal susceptibility of GSEC in neurons transdifferentiated from aged and AD patient fibroblasts, integrating thermogenesis, aging, and APP processing.
This project introduces thermodynamics as a novel mechanism in AD pathogenesis and paves the way for translational opportunities. Identifying temperature-sensitive molecular nodes may enable development of small-molecule GSEC stabilizers or mitochondrial modulators as disease-modifying therapies for both familial and sporadic AD.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole
- scienze mediche e della salute medicina di base neurologia malattie neurodegenerative demenza
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgio
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.