Projektbeschreibung
Mitochondriale Wärmeerzeugung und Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der häufigsten Ursachen für Demenz und betrifft weltweit Millionen Menschen. Jedoch fehlt uns ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden auslösenden Faktoren. Ein entscheidender Schritt bei der Entwicklung der Erkrankung ist die gestörte Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins, eines Transmembranproteins, das vor allem in den Synapsen der Nervenzellen konzentriert vorkommt. Das Amyloid-Vorläuferprotein wird gespalten, wodurch Amyloid-beta-Peptide entstehen, die sich anreichern und synaptische Funktionsstörungen sowie kognitiven Verfall bewirken. Das Team des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts ThermAPP zielt darauf ab, der Hypothese nachzugehen, dass die von neuronalen Mitochondrien erzeugte Wärme als pathogener Auslöser wirkt und die für die Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins verantwortliche molekulare Maschinerie destabilisieren kann. Die Projektergebnisse könnten neue Wege für die Erarbeitung neuartiger Therapien eröffnen, die auf temperaturempfindliche molekulare Signalwege abzielen.
Ziel
Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia, yet current therapies provide only modest benefit. Mutations in presenilin (PSEN1/2), the catalytic subunit of γ-secretase (GSEC), cause familial AD by destabilizing the GSEC–APP/C99 complex and shifting processing toward longer, aggregation-prone Aβ42/43 peptides. Importantly, even wild-type GSEC produces small amounts of these species, suggesting that subtle complex destabilization also contributes to sporadic AD. This raise a critical unresolved question: what triggers this instability in the absence of mutations?
I hypothesize that neuronal thermogenesis destabilizes GSEC–APP complexes, promoting pathogenic Aβ production. Synaptic mitochondria, acting as local bioenergetic hubs, can generate transient temperature rises of several degrees. Our preliminary data show that fever-range heating induces “FAD-like” Aβ profiles, supporting temperature as a direct pathogenic driver.
Aim 1 will define thermal thresholds for GSEC dysfunction by quantifying Aβ peptide ratios across controlled temperature gradients in iPSC-derived neurons and synaptosomes.
Aim 2 will establish the causal link between mitochondrial heat production and pathogenic Aβ using genetically encoded thermosensors in live neurons.
Aim 3 will assess thermal susceptibility of GSEC in neurons transdifferentiated from aged and AD patient fibroblasts, integrating thermogenesis, aging, and APP processing.
This project introduces thermodynamics as a novel mechanism in AD pathogenesis and paves the way for translational opportunities. Identifying temperature-sensitive molecular nodes may enable development of small-molecule GSEC stabilizers or mitochondrial modulators as disease-modifying therapies for both familial and sporadic AD.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Neurologie Demenz
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.