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Mutagenic chemotherapy and inhibition of mismatch repair as a strategy to boost anti-tumor immune response

Projektbeschreibung

Kalte Darmtumoren erwärmen

Darmkrebs spricht nur bei einer kleinen Gruppe von Patientinnen und Patienten, deren Tumoren Defekte in der DNS-Reparatur aufweisen, gut auf Immuntherapie an. In den meisten Fällen bleiben die normalen Reparaturmechanismen erhalten, und die betroffenen Bereiche bleiben „immunologisch inaktiv“, ohne dass das Immunsystem sie effektiv erkennt oder angreift. Die Arbeit des ERC-finanzierten Projekts CHIMERA hat zum Ziel, hier Änderungen herbeizuführen. Dazu werden resistente kolorektale Tumore in „heiße“ Tumore umgewandelt, die auf Immuntherapie ansprechen können. Die Forschungsgruppe wird einen neuen Inhibitor der DNA-Mismatch-Reparatur zusammen mit ausgewählten Chemotherapeutika in Labor- und Tiermodellen erproben. Durch die Steigerung der Tumormutationen und der Immunreaktivität wird das Team von CHIMERA die Immuntherapie auf deutlich mehr Betroffene ausweiten und diese Strategie für klinische Studien vorbereiten.

Ziel

In colorectal cancer (CRC), the efficacy of immunotherapy is currently limited to a small subgroup of tumors characterized by mismatch repair (MMR) deficiency. Conversely, little or no clinical benefit has been shown in the large majority of CRCs with MMR proficiency, which are accordingly defined as immune-cold tumors. Determining how to turn an immune-cold into a hot (immunotherapy responsive) tumor remains a major scientific challenge and an unmet clinical need.
Building on our recent demonstration that cytotoxic agents can increase tumor mutational burden and induce an immunogenic MMR deficient (MMRd)-like profile in preclinical CRC models, we devised CHIMERA as an ERC-2025-PoC initiative. CHIMERA leverages a validated in vitro and in vivo workflow to assess a first-in-class MMR inhibitor in combination with rationally selected cytotoxic agents, with the objective of converting MMR proficient (MMRp) cold tumors into an immunotherapy-responsive hot state. The project translates concepts generated within the ERC-ADG into a development program that integrates available drugs with novel molecules, thereby extending immunotherapy applicability beyond the current MMRd subgroup. Ultimately, CHIMERA is designed to consolidate proof-of-concept evidence for an innovative therapeutic strategy, laying the foundation for subsequent clinical testing and broader patient benefit in immuno-oncology.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) ERC-2025-POC

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Gastgebende Einrichtung

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO
Netto-EU-Beitrag
€ 150 000,00
Adresse
VIA GIUSEPPE VERDI 8
10124 Torino
Italien
Region
Nord-Ovest Piemonte Torino
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
Keine Daten

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