Ziel
Drug resistance (DR) in Leishmania is a growing clinical challenge, yet often viewed too simplistically, overlooking the diversity of drug responses and survival strategies. Drug sensitivity (DS) and persistence are among these neglected responses, though essential for optimizing treatment: DS and DR reveal collateral sensitivities, while persistence, a dormant, slow- or non-growing drug response state, could drive treatment relapse. This means persistence enables survival during therapy and regrowth once drug pressure subsides, a state considered a transient, non-genetic adaptation entered stochastically or by stress. However, growing evidence, including our prior work, supports the hypothesis that specific mutations and other genomic pre-adaptations can alter the frequency of parasite subpopulations entering a persister state, challenging its classical genetic separation from DR and DS.
In PERSIST we will test this hypothesis by combining in vitro and in vivo genome-wide CRISPR cytosine base-editing loss-of-function screens developed by my group with persister-labelling and drug-treatment approaches to systematically map the genetic determinants of DS, DR, and persistence in mammalian-stage Leishmania amastigotes. Additionally, using lineage-tracing screens with barcoded parasite populations, we will test whether stochastic and stress-induced persisters exhibit a “memory effect” that predisposes subpopulations toward persistence. Finally, mutants and cell lines with altered persistence frequency will be tested for in vivo survival in sand flies and host niches, and profiled at transcriptomic, epigenetic, and metabolomic levels to uncover key persistence mechanisms.
By revealing the genomic and functional basis of persistence and integrating it with DR and DS, PERSIST will transform our understanding of Leishmania drug response, guide new combination therapies for the neglected tropical disease leishmaniasis, and provide insights into persistence across pathogens.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Allergologie Arzneimittelallergie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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Deutschland
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