Ziel
The trans-sialidase of Trypanosoma Cruzi (TcTS) has been identified as a potential target to fight the Chagas disease, which affects 16-18 million people in Latin America and lacks an effective cure. No effective inhibitor is known for TcTS. Therefore, a de tailed understanding of its mode of action and the associated energetics is of interest and could help the design of such an inhibitor. We propose to perform this study by computational means in tight collaboration with the crystallographic group in the Institute Pasteur (P. Alzari) to further exploit their data.
On the one hand, we will analyse the contribution of different residues and ligand moieties to the binding affinities. For that, it appears important to take ligand and enzyme relaxation, as well as explicit solvent molecules into account because the recently solved high- resolution crystal structures have revealed conformational switches along the reaction and flexibility of the active site. We will use a molecular dynamics-based free energy method recently developed in the Pasteur Institute group, which fulfils these requirements and has predicted mutation effects with similar accuracy as the experiment. Furthermore, we propose to analyse the binding properties of new molecules made up of moieties taken from known ligands in order to attempt to identify the combinations giving tighter binders.
This novel computational approach will, if successful, become a very valuable tool in other projects. On the other hand, we will study the chemical steps leading to the formation of a glycosyl-enzyme covalent intermediate allowing the trans-sialidase function whilst preventing the hydrolysis (sialidase function). A quantum mechanics/molecular mechanics potential will be used to understand how the enzyme forms this covalent intermediate and which proprieties of the ligand are important for this reaction. The results of this study will be useful to explore the design of a covalent inhibitor.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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FP6-2004-MOBILITY-5
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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Koordinator
PARIS
Frankreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.