Objectif
Type 1 Diabetes (T1D) is a chronic autoimmune disease in which pancreatic beta cells are selectively destroyed by autoreactive CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs). The identification of the epitopes presented by “diabetogenic” HLA molecules to these CTLs constitutes a major research target to understand how beta cells are killed. Preproinsulin (PPI) has emerged as a key autoantigen in T1D: a surprising finding made in the host laboratory is that the dominant HLA-A2.1-restricted-PPI epitope, PPI 15-24, localizes to the signal peptide (SP), being an unusual finding for self-, or indeed microbial antigens. The processing of PPI to derive such epitope is also highly unconventional in being proteasome and transporter associated with processing(TAP) independent. Preliminary studies in the host lab have identified more antigenic PPI-SP epitopes restricted to other “diabetogenic” HLA molecules and the existence of a common cleavage motif among them within the intramembrane SP portion. This suggests the involvement of an intramembrane cleaving protease (I-CLiP) in generating these disease-related epitopes.
The hypothesis is that the generation of disease-associated PPI-SP epitopes involves novel I-CLiP-dependent processing and presentation pathway(s). This will be studied via: (i) generation of CD8 T-cell clones specific for each PPI-SP-epitope/HLA; (ii) determination of TAP and proteasome roles in the generation of PPI-SP epitopes(other than PPI 15-24) by specific inhibitor strategies; and (iii) determination of the role of ER proteases and I-CLiPs in the generation of PPI 15-24 and other TAP/proteasome-independent PPI-SP epitopes-potentially identified in (ii) using RNAi strategies. Thus, this proposal aims to unravel the molecular mechanisms leading to the generation of these important epitopes, potentially offering novel immunobiological insights and opening new fields of therapeutic interventions, while at the same time strengthening the ERA excellence in T1D research
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
FP7-PEOPLE-2012-IEF
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
WC2R 2LS London
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.