Objectif
Huntington´s disease (HD) is an incurable and fatal neurodegenerative disease, manifested by a progressive loss of neurons, causing neuronal motor dysfunction, cognitive decline and death. The disease is caused by a CAG repeat expansion in the Huntingtin (HTT) gene. The CAG expansion induces a neurotoxic effect, mainly thought to be caused by the expanded protein. However, also expanded RNA transcripts can cause toxicity by generation of small CAG-repeated RNAs. Generation of these small RNAs depends on Dicer ribonuclease activity and their toxic effects are modulated by Ago proteins. This links RNA toxicity with the RNA interference (RNAi) pathway, suggesting abnormal induction of gene silencing through small-repeated RNAs.
The DNA damage response (DDR) plays a role in HD pathogenesis as well. Recently, it was shown that small RNAs derived from Dicer and Drosha processing can induce and control this response. The goal of this project is to address the possible link between small CAG-repeated RNA toxicity and the DDR pathway in HD.
We hypothesize that small RNAs activate a DDR response and thereby induce neurotoxicity. We will address this by the following objectives: 1) Establish whether CAG-repeated RNAs activate the DDR pathway, 2) Establish whether DDR inhibition can modulate small RNA toxicity and whether DDR activation is RNAi pathway dependent, 3) Validation of our results using in vivo and ex vivo samples. We will use in vitro cell models combined with ex vivo brain samples from HD affected mice and humans. The effect of small CAG-repeated RNAs on activation of the DDR response will be analyzed by western blot, immuno-fluorescence and immuno-histochemistry. Small RNA pool analysis, knockdown studies and lentiviral transfection approaches will be used to reveal the specificity of the effect and the RNAi pathway dependence.
This project will contribute to a better understanding of HD pathogenesis, RNA biology, small RNA toxicity and the DDR pathway.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques génétique ADN
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences biologiques génétique ARN
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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FP7-PEOPLE-2012-IEF
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
08003 Barcelona
Espagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.