Descrizione del progetto
Caratterizzazione di anticorpi ampiamente neutralizzanti contro agenti patogeni umani
Il progetto BROADimmune, finanziato dal CER, mira a scoprire i meccanismi molecolari coinvolti nella generazione di anticorpi potenti e ampiamente neutralizzanti contro gli agenti patogeni e i fattori che ne limitano la produzione, in risposta all’infezione o alla vaccinazione. Anticorpi correlati clonalmente a diversi siti dell’emoagglutinina dell’influenza saranno isolati da alcuni donatori utilizzando schermi cellulari ad alto rendimento per ricostruirne le vie di sviluppo. Questo approccio spiegherà il ruolo delle mutazioni somatiche nella maturazione dell’affinità e nella diversificazione intra-clonale. L’applicazione della cristallografia e della simulazione della dinamica molecolare consentirà di comprendere come le mutazioni influenzino l’affinità e la specificità degli anticorpi. Infine, l’analisi della risposta degli anticorpi agli eritrociti infettati da Plasmodium falciparum consentirà di identificare i fattori coinvolti nella risposta ai parassiti dello stadio ematico. I risultati avranno implicazioni per lo sviluppo di anticorpi ad ampio spettro e per la progettazione di vaccini.
Obiettivo
The overall goal of this project is to understand the molecular mechanisms that lead to the generation of potent and broadly neutralizing antibodies against medically relevant pathogens, and to identify the factors that limit their production in response to infection or vaccination with current vaccines. We will use high-throughput cellular screens to isolate from immune donors clonally related antibodies to different sites of influenza hemagglutinin, which will be fully characterized and sequenced in order to reconstruct their developmental pathways. Using this approach, we will ask fundamental questions with regards to the role of somatic mutations in affinity maturation and intraclonal diversification, which in some cases may lead to the generation of autoantibodies. We will combine crystallography and long time-scale molecular dynamics simulation to understand how mutations can increase affinity and broaden antibody specificity. By mapping the B and T cell response to all sites and conformations of influenza hemagglutinin, we will uncover the factors, such as insufficient T cell help or the instability of the pre-fusion hemagglutinin, that may limit the generation of broadly neutralizing antibodies. We will also perform a broad analysis of the antibody response to erythrocytes infected by P. falciparum to identify conserved epitopes on the parasite and to unravel the role of an enigmatic V gene that appears to be involved in response to blood-stage parasites. The hypotheses tested are strongly supported by preliminary observations from our own laboratory. While these studies will contribute to our understanding of B cell biology, the results obtained will also have translational implications for the development of potent and broad-spectrum antibodies, for the definition of correlates of protection, and for improving vaccine design.
Campo scientifico
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseasesRNA virusesinfluenza
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsvaccines
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- natural sciencesmathematicspure mathematicsmathematical analysisfunctional analysis
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
6500 Bellinzona
Svizzera