Ziel
Deregulation of the EVI1 oncogene is a key transforming event in the development of many malignancies, most prominently very high-risk acute myeloid leukemia (AML), ovarian, colon, breast, non-small cell lung cancer, and soft-tissue sarcoma. For decades, both EVI1 function and the mechanism underlying its deregulation have been poorly understood. The consequent lack of a targeted therapy against EVI1 establishes a pressing medical need. In a recent study investigating a distinct category of EVI1-driven AML with inv(3) or t(3;3), we characterized the regulatory domain of EVI1 and identified a master regulatory element of the stemness factor GATA2 to be rearranged to EVI1, thereby deregulating both genes. Applying functional genomics and genome-editing, we found that the rearranged enhancer element adopted novel features, such as superloading of the epigenetic reader and chromatin regulator BRD4, allowing its inhibition with BET/bromodomain inhibitors with relative EVI1 specificity. Interference with EVI1-regulatory mechanisms thus has potential therapeutic value in EVI1-transformed tumors. To pave the way for epigenetic targeting of other EVI1-expressing malignancies, we aim to identify genomic enhancer sequences and protein components of the EVI1 regulatory domain by systematic epigenetic and proteomic profiling. Specifically, we seek to achieve the following experimental goals: (1) Identification of the mechanism underlying EVI1 deregulation in non-3q-rearranged AML and solid tumors; (2) Addressing the role of breakpoint-associated transpos-able retroelements; (3) Characterization of the transcription factor complex regulating EVI1; (4) Identification of epigenetic resistance mechanisms in EVI1+ AML by using an in vivo model and a genome-editing approach. The proposed experiments will provide insight into the epigenetic landscape of EVI1+ malignancies and help reveal new targets and genetic interactions amenable to future therapies in these high-risk malignancies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Lungenkrebs
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Leukämie
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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ERC-STG - Starting Grant
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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Deutschland
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