Descrizione del progetto
Comprendere i meccanismi di resistenza ai farmaci nel cancro con deficit di ricombinazione omologa
La resistenza ai farmaci rappresenta la principale causa di morte tra i pazienti oncologici, compresi quelli con tumori che presentano difetti nella riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa. L’insorgenza di resistenza dei tumori primari o secondari riduce notevolmente le opzioni terapeutiche e i tassi di sopravvivenza dei pazienti. Il progetto SYNVIA, finanziato dal CER, studierà la resistenza alla terapia utilizzando modelli murini geneticamente modificati per il cancro al seno con deficit dei geni BRCA1 e BRCA2. Questi modelli imitano da vicino la malattia umana e i tumori emergenti con deficit della riparazione del DNA diretta dalla ricombinazione omologa. Le cellule tumorali in questi modelli finiscono per acquisire resistenza alla chemioterapia o ai trattamenti farmacologici mirati, e rappresentano perciò un’opportunità unica per studiare i meccanismi di elusione della terapia. La combinazione di approcci all’avanguardia del progetto fornirà nuove informazioni per superare la resistenza alle terapie nei pazienti oncologici umani.
Obiettivo
Although various effective anti-cancer drug treatments have become available over the last decades, drug resistance remains the major cause of death of cancer patients. Striking examples are patients with tumors that are defective in DNA repair by homologous recombination (HR). Despite initial responses to cancer therapy, resistance of primary or disseminated tumors eventually emerges, which minimizes therapeutic options and greatly reduces survival. The molecular mechanisms underlying this therapy escape are often poorly understood.
In the SYNVIA project I will address the problem of therapy escape by using powerful genetically engineered mouse models for BRCA1- and BRCA2-deficient breast cancer, which closely mimic the human disease. Due to the BRCA inactivation, the tumors that arise lack HR-directed DNA repair. Similar to the situation in cancer patients, we observe that cancer cells in these models eventually escape the deadly effects of chemotherapy or novel targeted drugs. Thus, these resistance models provide a unique opportunity to explore therapy escape mechanisms.
I propose an approach that will take the in vivo analysis of therapy resistance mechanisms to a new level. By synergizing the advantages of next generation sequencing with functional genetic screens in tractable model systems, I will explore novel mechanisms that cause resistance of HR-deficient cancers by the loss of another gene (“synthetic viability”). I provide evidence that new mechanisms of resistance can be identified with this approach. In an innovative step, I will generate genome-wide alterations using the revolutionizing CRISPR/Cas technology. Mutations will also be introduced into 3D tumor organoid cultures, as we found that these are more physiologically relevant. I am convinced that the combination of these state-of-the-art approaches will yield highly useful information for designing effective approaches to circumvent or reverse therapy escape in human cancer patients.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/it/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/it/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- scienze sociali sociologia demografia mortalità
- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze mediche e della salute medicina di base farmacologia e farmacia farmacoresistenza
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia tumore al seno
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine enzimi
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
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Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2015-CoG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
3012 Bern
Svizzera
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.