Ziel
Neurodegenerative diseases (NDs) are incurable, debilitating conditions, arise mid-late in life, represent an enormous health and socioeconomic burden and no therapies exist. An enigmatic finding in NDs is the early and selective alteration in intrinsic excitability of vulnerable neurons paralleling changes in its circuitry. However, a gap in understanding exists in ND field about the cause of these alterations and whether these modifications regulate degenerative pathomechanisms. Our recent study, examining mechanisms of Purkinje cell (PC) degeneration in Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) revealed that the earliest cerebellar alterations occur in the major excitatory inputs onto PCs, the climbing fibers (CFs). Based on this, we propose a novel three-step model of neurodegeneration: First, suboptimal functioning of the presynaptic inputs initiates signaling deficits in target PCs. Second, those alterations trigger maladaptive responses such as altered intrinsic PC excitability, thus amplifying pathogenic cascades. Third, at network level progressive dysfunction triggers compensatory synaptic modifications within the cerebellar circuitry. In this proposal, we will test our new hypothesis for NDs on SCA1 and this will be the first study to test circuit-dependency in NDs by selectively silencing presynaptic inputs and examining molecular responses in the postsynaptic neuron. Specifically, we will 1) Identify the dysfunctional CF associated molecular signature in PCs. 2) Elucidate mechanisms involved in altering intrinsic PC excitability. 3) Map the connectome for a structural correlate of the pathology. Using conditional mouse models, pharmacogenetics, transcriptomics, proteomics and connectomics, we will delineate molecular alterations that govern disease from compensatory alterations. Our systematic approach will not only impact SCA related therapies but the entire spectrum of NDs and has the potential to change the conceptual approach of future studies on NDs.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Neurobiologie
- Technik und Technologie Werkstofftechnik Fasern
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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ERC-COG - Consolidator Grant
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2016-COG
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3012 BERN
Schweiz
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