Descripción del proyecto
El papel de las regiones 3’ sin traducir ultra largas en las funciones neuronales
El alargamiento sustancial de la región 3' sin traducir (3’ UTR, por sus siglas en inglés) en cientos de genes es un proceso sorprendente descubierto recientemente y que tiene lugar en las neuronas. Se desconoce la función de las 3’ UTR ultra largas resultantes. Para comprender mejor el papel de la desregulación del ARN en las enfermedades neurológicas, es esencial estudiar los procesos reguladores y definir la función de estas 3’ UTR nuevas. El proyecto financiado con fondos europeos Neuro-UTR investiga la regulación y la función de las 3’ UTR ultra largas en el sistema nervioso de la «Drosophila melanogaster». La investigación parte de la hipótesis de que los ARN mensajeros portadores de las 3’ UTR ultra largas permiten una comunicación clave entre la regulación de la transcripción y la función sináptica. Neuro-UTR determinará el mecanismo de los procesos cotranscripcionales que dan lugar a las 3’ UTR ultra largas. El proyecto analizará el papel de las 3’ UTR ultra largas en la memoria, el envejecimiento y las enfermedades.
Objetivo
Neurons employ cell-specific gene regulatory mechanisms. One particularly striking process is the recently discovered, drastic lengthening of the 3’ untranslated region (3’ UTR) of hundreds of genes, which occurs in neurons from flies to humans. The function of the resulting ultra-long 3’ UTRs is unknown. RNA deregulation plays a central role in neurological diseases; to understand underlying causes, it is essential to study regulatory processes and define the function of these novel 3’ UTRs.
In Drosophila, the neuronal RNA-binding protein ELAV is the main effector of nervous system specific 3’ UTR extension. ELAV’s association with the promoter region of its target genes is required for synthesis of alternative, ultra-long 3’ UTRs. The mechanistic framework of this novel and exciting link between transcription initiation and alternative 3’ end processing is not understood yet.
We hypothesise that mRNAs carrying ultra-long 3’ UTRs create an important communication avenue between transcription regulation and synaptic function. In this proposal, we will study the regulation of ELAV-mediated 3’ UTR extension in a Drosophila model. First, we will provide mechanistic insight into the co-transcriptional processes that give rise to ultra-long 3’ UTRs. Employing genomics, proteomics and biochemistry, we will study the recruitment of ELAV at gene promoters and to nascent mRNA. Second, we will follow the journey of extended mRNAs from their site of synthesis to their destination using imaging, proteomics, and functional genetics. Finally, based on our unpublished results that 3’ UTR plasticity impacts neuronal function, we will analyse the role of ultra-long 3’ UTRs in memory, aging and disease.
Our study will integrate the molecular mechanisms that govern biogenesis and function of ultra-long 3’ UTRs, from nucleus to synapse, in an animal model. The results of this research will create a major impact on our understanding of neuronal gene regulation in health and disease.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
80539 Munchen
Alemania