Opis projektu
Rola ultradługiego rejonu 3’ mRNA niepodlegającego translacji w funkcjach neuronów
Naukowcy odkryli niedawno, że w neuronach dochodzi do bardzo nietypowego procesu polegającego na znacznym wydłużeniu rejonu 3’ mRNA niepodlegającego translacji (3’ UTR) liczącego kilkaset genów. Jednak rola ultradługiego 3’ UTR nie została dotychczas poznana. Dlatego tak ważne są badania nad procesami regulacyjnymi oraz określenie funkcji tych nowych 3’ UTR po to, aby lepiej zrozumieć rolę deregulacji RNA w chorobach neurologicznych. Naukowcy z finansowanego ze środków UE projektu Neuro-UTR badają funkcję i procesy regulacyjne ultradługich 3’ UTR zachodzące w układzie nerwowym muszki owocowej (Drosophila). Badania te opierają się na założeniu, że mRNA posiadające ultradługie 3’ UTR umożliwiają kluczową komunikację pomiędzy regulacją transkrypcji a funkcją synaptyczną. Twórcy projektu Neuro-UTR ustalą, jakie mechanizmy procesów kotranskrypcyjnych prowadzą do powstania ultradługich 3’ UTR oraz zbadają rolę ultradługich 3’ UTR w pamięci, starzeniu się i chorobie.
Cel
Neurons employ cell-specific gene regulatory mechanisms. One particularly striking process is the recently discovered, drastic lengthening of the 3’ untranslated region (3’ UTR) of hundreds of genes, which occurs in neurons from flies to humans. The function of the resulting ultra-long 3’ UTRs is unknown. RNA deregulation plays a central role in neurological diseases; to understand underlying causes, it is essential to study regulatory processes and define the function of these novel 3’ UTRs.
In Drosophila, the neuronal RNA-binding protein ELAV is the main effector of nervous system specific 3’ UTR extension. ELAV’s association with the promoter region of its target genes is required for synthesis of alternative, ultra-long 3’ UTRs. The mechanistic framework of this novel and exciting link between transcription initiation and alternative 3’ end processing is not understood yet.
We hypothesise that mRNAs carrying ultra-long 3’ UTRs create an important communication avenue between transcription regulation and synaptic function. In this proposal, we will study the regulation of ELAV-mediated 3’ UTR extension in a Drosophila model. First, we will provide mechanistic insight into the co-transcriptional processes that give rise to ultra-long 3’ UTRs. Employing genomics, proteomics and biochemistry, we will study the recruitment of ELAV at gene promoters and to nascent mRNA. Second, we will follow the journey of extended mRNAs from their site of synthesis to their destination using imaging, proteomics, and functional genetics. Finally, based on our unpublished results that 3’ UTR plasticity impacts neuronal function, we will analyse the role of ultra-long 3’ UTRs in memory, aging and disease.
Our study will integrate the molecular mechanisms that govern biogenesis and function of ultra-long 3’ UTRs, from nucleus to synapse, in an animal model. The results of this research will create a major impact on our understanding of neuronal gene regulation in health and disease.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
80539 Munchen
Niemcy