Descrizione del progetto
Il ruolo delle 3’ UTR ultra lunghe nelle funzioni neuronali
Il sorprendente processo recentemente scoperto di allungamento drastico della regione 3’ non tradotta (3’ UTR) di centinaia di geni si verifica nei neuroni. La funzione delle3’ UTR ultra lunghe risultanti non è nota. È essenziale studiare i processi regolatori e definire la funzione di queste nuove 3’ UTR, per comprendere meglio il ruolo della deregolazione dell’RNA nelle malattie neurologiche. Il progetto Neuro-UTR, finanziato dall’UE, approfondisce la regolazione e la funzione delle 3’ UTR ultra lunghe nel sistema nervoso della Drosophila. La ricerca si basa sull’ipotesi che gli mRNA che trasportano 3’ UTR ultra lunghe consentano la comunicazione critica tra regolazione della trascrizione e funzione sinaptica. Neuro-UTR definirà il meccanismo dei processi di co-trascrizione che danno origine alle 3’ UTR ultra lunghe. Il progetto analizzerà il ruolo delle 3’ UTR ultra lunghe in memoria, invecchiamento e malattia.
Obiettivo
Neurons employ cell-specific gene regulatory mechanisms. One particularly striking process is the recently discovered, drastic lengthening of the 3’ untranslated region (3’ UTR) of hundreds of genes, which occurs in neurons from flies to humans. The function of the resulting ultra-long 3’ UTRs is unknown. RNA deregulation plays a central role in neurological diseases; to understand underlying causes, it is essential to study regulatory processes and define the function of these novel 3’ UTRs.
In Drosophila, the neuronal RNA-binding protein ELAV is the main effector of nervous system specific 3’ UTR extension. ELAV’s association with the promoter region of its target genes is required for synthesis of alternative, ultra-long 3’ UTRs. The mechanistic framework of this novel and exciting link between transcription initiation and alternative 3’ end processing is not understood yet.
We hypothesise that mRNAs carrying ultra-long 3’ UTRs create an important communication avenue between transcription regulation and synaptic function. In this proposal, we will study the regulation of ELAV-mediated 3’ UTR extension in a Drosophila model. First, we will provide mechanistic insight into the co-transcriptional processes that give rise to ultra-long 3’ UTRs. Employing genomics, proteomics and biochemistry, we will study the recruitment of ELAV at gene promoters and to nascent mRNA. Second, we will follow the journey of extended mRNAs from their site of synthesis to their destination using imaging, proteomics, and functional genetics. Finally, based on our unpublished results that 3’ UTR plasticity impacts neuronal function, we will analyse the role of ultra-long 3’ UTRs in memory, aging and disease.
Our study will integrate the molecular mechanisms that govern biogenesis and function of ultra-long 3’ UTRs, from nucleus to synapse, in an animal model. The results of this research will create a major impact on our understanding of neuronal gene regulation in health and disease.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
80539 Munchen
Germania