Projektbeschreibung
Einfluss ultralanger 3′-UTR auf die Funktion von Neuronen
Kürzlich wurde der bemerkenswerte Prozess beschrieben, durch den der untranslatierte Bereich 3′-UTR (3′untranslated region) bei Hunderten von Genen in Neuronen drastisch verlängert wird. Kaum erforscht ist allerdings bislang, welche Funktion diese ultralangen 3′-UTR haben. Um zu klären, wie die RNA-Deregulierung zu neurologischen Erkrankungen beiträgt, müssen regulatorische Prozesse und die Funktion dieser neu entdeckten 3′-UTR untersucht werden. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts Neuro-UTR ist daher, die Regulierung und Funktion ultralanger 3′-UTR im Nervensystem von Drosophila (Fruchtfliege) zu analysieren. Die Forschungshypothese lautet, dass mRNA mit ultralangen 3′-UTR die Kommunikation zwischen Transkriptionsregulierung und synaptischer Funktion steuern. Neuro-UTR untersucht Abläufe bei der Co-Transkription, durch die ultralange 3′-UTR generiert werden, sowie auch den Beitrag dieser untranslierten Bereiche zu Gedächtnisleistung, Altern und Krankheitsanfälligkeit.
Ziel
Neurons employ cell-specific gene regulatory mechanisms. One particularly striking process is the recently discovered, drastic lengthening of the 3’ untranslated region (3’ UTR) of hundreds of genes, which occurs in neurons from flies to humans. The function of the resulting ultra-long 3’ UTRs is unknown. RNA deregulation plays a central role in neurological diseases; to understand underlying causes, it is essential to study regulatory processes and define the function of these novel 3’ UTRs.
In Drosophila, the neuronal RNA-binding protein ELAV is the main effector of nervous system specific 3’ UTR extension. ELAV’s association with the promoter region of its target genes is required for synthesis of alternative, ultra-long 3’ UTRs. The mechanistic framework of this novel and exciting link between transcription initiation and alternative 3’ end processing is not understood yet.
We hypothesise that mRNAs carrying ultra-long 3’ UTRs create an important communication avenue between transcription regulation and synaptic function. In this proposal, we will study the regulation of ELAV-mediated 3’ UTR extension in a Drosophila model. First, we will provide mechanistic insight into the co-transcriptional processes that give rise to ultra-long 3’ UTRs. Employing genomics, proteomics and biochemistry, we will study the recruitment of ELAV at gene promoters and to nascent mRNA. Second, we will follow the journey of extended mRNAs from their site of synthesis to their destination using imaging, proteomics, and functional genetics. Finally, based on our unpublished results that 3’ UTR plasticity impacts neuronal function, we will analyse the role of ultra-long 3’ UTRs in memory, aging and disease.
Our study will integrate the molecular mechanisms that govern biogenesis and function of ultra-long 3’ UTRs, from nucleus to synapse, in an animal model. The results of this research will create a major impact on our understanding of neuronal gene regulation in health and disease.
Wissenschaftliches Gebiet
Not validated
Not validated
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
80539 Munchen
Deutschland