Projektbeschreibung
Eine optimale Strategie für T-Lymphozyten, die sich nach dem klinischen Bedarf richtet
Die adoptive T-Zell-Therapie gilt bei verschiedenen klinischen Eingriffen als revolutionäres Konzept, u. a. bei der zielgerichteten Krebsimmuntherapie, der Bekämpfung chronischer Infektionen, der Autoimmunität und bei unerwünschten Immunantworten nach einer Organtransplantation. Aktuell wird ihre klinische Anwendung durch das Auftreten von Seneszenz bei der in vitro stattfindenden T-Zell-Expansionsphase und durch die funktionelle Plastizität der T-Zellen erschwert, die nach der Transfusion zu einer funktionellen Abweichung vom gewünschten Effekt führen kann. Epigenetische Parameter wie die DNA-Methylierung tragen zur T-Zell-Differenzierung bei, wodurch sich eine einmalige Möglichkeit ergibt, die Entwicklung und Funktion der Zellen zu stabilisieren. Das EU-finanzierte Projekt EpiTune möchte T-Lymphozyten mit Eigenschaften versehen, die ihren Erfolg und eine sichere therapeutische Anwendung garantieren würden. Dazu zählt auch die funktionelle Feinabstimmung auf die jeweiligen klinischen Bedürfnisse. Ziel ist eine Verbesserung der T-Zell-Therapie durch zielgerichtete Modifikationen des Epigenoms.
Ziel
"Adoptive T cell therapy is a promising approach in various clinical settings, from target-specific immune reconstitution fighting cancer and chronic infections to combating undesired immune reactivity during auto-immunity and after organ transplantation.
However, its clinical application is currently hampered by: 1) the acquisition of senescence during the required in vitro expansion phase of T cells which limits their survival and fitness after infusion into the patient, and 2) the functional plasticity of T cells, which is sensitive to the inflammatory environment they encounter after transfusion and which might result in a functional switch from the desired effect (e.g. immunosuppressive) to the opposite one (pro-inflammatory).
I want to tackle these obstacles from a new molecular angle, utilizing the profound impact of epigenetic mechanisms on the senescence process as well as on the functional imprinting of T lymphocytes. Epigenetic players such as DNA methylation essentially contribute to T cell differentiation and harbor the unique prospect to imprint a stable developmental and functional state in the genomic structure of a cell, as we could recently show in our basic immune-epigenetic studies. Therefore, I here propose to equip T lymphocytes with the required properties for their successful and safe therapeutic application, including their functional fine-tuning according to the clinical need by directed modifications of the epigenome
('Epi-tuning').
To reach these goals I want: 1) to reveal strategies for the directed manipulation of the epigenetically-driven mechanism of cellular senescence and 2) to apply state-of-the-art CRISPR/Cas9-mediated epigenetic editing approaches for the imprinting of a desired functional state of therapeutic T cell products. These innovative epigenetic ""one-shot"" manipulations during the in vitro expansion phase should advance T cell therapy towards improved efficiency, stability as well as safety."
Wissenschaftliches Gebiet
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Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
10117 Berlin
Deutschland