Opis projektu
Strategia „dostrajania” limfocytów T w zależności od potrzeb klinicznych
Adoptywna terapia limfocytami T stanowi rewolucyjne podejście w różnych interwencjach klinicznych, włączając w to celowaną immunoterapię przeciwnowotworową i walkę z przewlekłymi zakażeniami, reakcjami autoimmunologicznymi i niepożądanymi reakcjami immunologicznymi po przeszczepach narządów. Obecnie zastosowanie jej w warunkach klinicznych jest utrudnione ze względu na starzenie komórkowe zachodzące w fazie ekspansji limfocytów T in vitro oraz funkcjonalną plastyczność limfocytów T, która po przetoczeniu może spowodować odchylenie od ich założonego działania. Czynniki epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, przyczyniają się do różnicowania limfocytów T, tworząc unikalną możliwość stabilizacji rozwoju i funkcji komórek. Celem finansowanego ze środków UE projektu EpiTune jest nadanie limfocytom T właściwości, które zagwarantują ich skuteczne i bezpieczne zastosowanie terapeutyczne, a także ich funkcjonalne dostosowanie do potrzeb klinicznych. Ma on na celu ulepszenie terapii limfocytami T poprzez ukierunkowane modyfikacje epigenomu.
Cel
"Adoptive T cell therapy is a promising approach in various clinical settings, from target-specific immune reconstitution fighting cancer and chronic infections to combating undesired immune reactivity during auto-immunity and after organ transplantation.
However, its clinical application is currently hampered by: 1) the acquisition of senescence during the required in vitro expansion phase of T cells which limits their survival and fitness after infusion into the patient, and 2) the functional plasticity of T cells, which is sensitive to the inflammatory environment they encounter after transfusion and which might result in a functional switch from the desired effect (e.g. immunosuppressive) to the opposite one (pro-inflammatory).
I want to tackle these obstacles from a new molecular angle, utilizing the profound impact of epigenetic mechanisms on the senescence process as well as on the functional imprinting of T lymphocytes. Epigenetic players such as DNA methylation essentially contribute to T cell differentiation and harbor the unique prospect to imprint a stable developmental and functional state in the genomic structure of a cell, as we could recently show in our basic immune-epigenetic studies. Therefore, I here propose to equip T lymphocytes with the required properties for their successful and safe therapeutic application, including their functional fine-tuning according to the clinical need by directed modifications of the epigenome
('Epi-tuning').
To reach these goals I want: 1) to reveal strategies for the directed manipulation of the epigenetically-driven mechanism of cellular senescence and 2) to apply state-of-the-art CRISPR/Cas9-mediated epigenetic editing approaches for the imprinting of a desired functional state of therapeutic T cell products. These innovative epigenetic ""one-shot"" manipulations during the in vitro expansion phase should advance T cell therapy towards improved efficiency, stability as well as safety."
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
10117 Berlin
Niemcy