Projektbeschreibung
Neue Einsichten in die angeborene Immunität
Inflammasome sind an der angeborenen Immunantwort beteiligt, doch ihre Funktionen sind noch nicht vollumfänglich erforscht. Da Inflammasome intrazelluläre Multiproteinkomplexe sind, spielen sie eine wesentliche Rolle für die Immunität gegen mikrobielle Pathogene. Das EU-finanzierte Projekt INFLAME wird neue Interferon-induzierbare Wirtsfaktoren identifizieren und charakterisieren, welche die Mikrobenerkennung durch die Inflammasome vermitteln. Es wird außerdem neue nicht-klassische Funktionen von Inflammasom-abgeleiteten Proteasen und Gasderminen ermitteln. Für diese Arbeit wird das Projekt mehrere innovative Technologien der Biochemie, der Molekular- und Zellbiologie sowie der Immunologie in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen kombinieren. Die Forschenden werden auf der Grundlage einer beispiellosen Kopplung der CRISPR-Cas9-Technologie mit automatisiertem visuellem Hochdurchsatz-Screening ein Verfahren zur unvoreingenommenen, genomweiten Suche nach neuen Effektoren entwickeln. Die Ergebnisse werden zur Entwicklung von wirtsgerichteten Therapien für autoinflammatorische Erkrankungen und Infektionskrankheiten beitragen.
Ziel
Inflammasomes are intracellular multi-protein complexes that play essential functions in immunity against microbial pathogens. Upon microbial sensing, inflammasomes induce protease caspase-1-dependent maturation and release of the pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-1β and IL-18 as well as gasdermin-D-dependent cell necrosis, namely pyroptosis. While both pyroptosis and IL-1β/IL-18 release play key parts in controlling microbial infections, the host-regulated pathways that promote detection of microbial ligands by cytosolic inflammasome-forming sensors and the non-canonical functions of inflammasome-derived components, remain to be fully characterized.
Building on my expertise in the field of inflammasome regulators during microbial infections, I propose to study several key, yet unexplored aspects of the functions of inflammasomes in immunity from different angles. In particular, I propose to 1/ identify and characterize new host interferon-inducible factors that mediate microbial sensing by the inflammasomes, and 2/ unravel new non-canonical functions of inflammasome-derived proteases and gasdermins.
To address these issues, I will use a combination of state-of-the-art and innovative technologies in biochemistry, molecular and cell biology, and immunology in various in vitro and in vivo models. For example, I propose to develop an unbiased genome-wide search for novel effectors involved in inflammasome activation based on the unprecedented coupling of the CRISPR-Cas9 technology to automated visual high-throughput screening.
This multidisciplinary proposal will provide breakthroughs in the field of microbial pathogens detection by the host immune system, and will nucleate entirely novel immune paradigms on microbial sensing by new unsuspected host cytosolic proteins, namely the gasdermins. The results of this project will also provide strong bases for building innovative host-directed therapies for auto-inflammatory disorders and infectious diseases.
Wissenschaftliches Gebiet
Not validated
Not validated
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseases
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- engineering and technologyelectrical engineering, electronic engineering, information engineeringelectronic engineeringsensors
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
75794 Paris
Frankreich