Description du projet
Identifier les mécanismes de la perte de synapses causés par la microglie dans les maladies neurodégénératives
La perte de synapses joue un rôle majeur dans le trouble cognitif associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. Des études suggèrent que la perte de synapses serait causée par la microglie, qui est impliquée dans l’élagage synaptique pendant le développement cérébral. Elles montrent également que la plupart des gènes de risque liés aux troubles neurodégénératifs sont hautement exprimés dans la microglie. On sait toutefois peu de choses sur les mécanismes causaux reliant les variantes microgliales à risque à la perte de synapses. Le projet REMIND, financé par l’UE, entend identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la perte de synapses causée par la microglie. Il génèrera des modèles in vitro et ex vivo innovants de microglie à risque , afin de déterminer le rôle des variantes génétiques liées à la neurodégénérescence. Il mettra également au point et validera des approches in vivo innovantes pour un ciblage efficace de l’élagage pathologique.
Objectif
Synapse loss is the major correlate of cognitive impairment in many neurodegenerative diseases. Recent literature suggests that microglia, which mediate synaptic pruning during brain development, can be responsible for synapse loss in neurodegeneration. Although the underlying mechanisms are poorly understood, growing evidence indicates that dysfunctional microglia affect synapses number and function in pathology. Genome-wide association studies reveal that the majority of risk genes associated with neurodegenerative disorders are highly expressed in microglia. While such studies clearly implicate these cells in the pathogenesis of the disease, little is known about the causal mechanisms that link microglial risk variants to loss of synapses.
We will identify the molecular mechanisms involved in microglia-mediated synapse loss. We will also generate novel in vitro and ex vivo models of ‘risk microglia’, by introducing genetic variants associated with cognitive impairment –alone or in combination- specifically in microglia, taking advantage of CRISPR/ Cas9 genome editing techniques. These goals will be achieved by combining cutting-edge transcriptomics and proteomics with mouse models of intense synaptic remodelling, to reveal the unique molecular signature of ‘shaper microglia’. A multidisciplinary approach will allow the extensive characterisation of risk models, by combining metabolic analysis, synaptic phagocytosis and degradation assays, with super-resolution microscopy, and novel genetically encoded labelling methods. With the knowledge generated here, we aim at developing and validating in vivo novel drugs- and nanobodies-based approaches for effective targeting of pathological pruning.
In summary, REMIND will focus on:
1) Identifying molecular players in microglial-mediated synapse loss
2) Generating ‘risk microglia’ models, to asses the role of genetic variants associated with neurodegeneration
3) Developing novel strategies for targeting prunining
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
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Suisse