Opis projektu
Określenie mechanizmów utraty synaps spowodowanej przez mikroglej w chorobach neurodegeneracyjnych
Utrata synaps odgrywa główną rolę w zaburzeniach funkcji poznawczych w wielu chorobach neurodegeneracyjnych. Badania sugerują, że utrata synaps może być spowodowana przez mikroglej, który pośredniczy w przycinaniu synaps w trakcie rozwoju mózgu. W badaniach wykazano również, że ekspresja większości genów ryzyka powiązanych z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi ma w dużym stopniu miejsce w mikrogleju. Jednakże niewiele wiadomo na temat przyczyn wiążących warianty ryzyka mikrogleju z utratą synaps. Celem finansowanego ze środków UE projektu REMIND jest rozpoznanie mechanizmów cząsteczkowych biorących udział w utracie synaps, w której pośredniczy mikroglej. Twórcy badania utworzą nowatorskie modele in vitro i ex vivo mikrogleju objętego ryzykiem, aby ustalić rolę wariantów genetycznych powiązanych z neurodegeneracją. Co więcej, naukowcy opracują i zweryfikują nowatorskie podejścia in vivo dla skutecznego namierzania patologicznego przycinania synaps.
Cel
Synapse loss is the major correlate of cognitive impairment in many neurodegenerative diseases. Recent literature suggests that microglia, which mediate synaptic pruning during brain development, can be responsible for synapse loss in neurodegeneration. Although the underlying mechanisms are poorly understood, growing evidence indicates that dysfunctional microglia affect synapses number and function in pathology. Genome-wide association studies reveal that the majority of risk genes associated with neurodegenerative disorders are highly expressed in microglia. While such studies clearly implicate these cells in the pathogenesis of the disease, little is known about the causal mechanisms that link microglial risk variants to loss of synapses.
We will identify the molecular mechanisms involved in microglia-mediated synapse loss. We will also generate novel in vitro and ex vivo models of ‘risk microglia’, by introducing genetic variants associated with cognitive impairment –alone or in combination- specifically in microglia, taking advantage of CRISPR/ Cas9 genome editing techniques. These goals will be achieved by combining cutting-edge transcriptomics and proteomics with mouse models of intense synaptic remodelling, to reveal the unique molecular signature of ‘shaper microglia’. A multidisciplinary approach will allow the extensive characterisation of risk models, by combining metabolic analysis, synaptic phagocytosis and degradation assays, with super-resolution microscopy, and novel genetically encoded labelling methods. With the knowledge generated here, we aim at developing and validating in vivo novel drugs- and nanobodies-based approaches for effective targeting of pathological pruning.
In summary, REMIND will focus on:
1) Identifying molecular players in microglial-mediated synapse loss
2) Generating ‘risk microglia’ models, to asses the role of genetic variants associated with neurodegeneration
3) Developing novel strategies for targeting prunining
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- nauki przyrodniczenauki biologiczneneurobiologia
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiochemiabiocząsteczkibiałkaproteomika
- medycyna i nauki o zdrowiubiotechnologia medycznainżynieria genetycznaterapia genowa
- nauki przyrodniczenauki fizyczneoptykamikroskopiamikroskopia superrozdzielcza
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznapatologia
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
1015 LAUSANNE
Szwajcaria