Projektbeschreibung
Die Rolle apoptotischer Foci bei der Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran
Die Regulierung des apoptotischen Zelltods ist für die Entwicklung, die Immunfunktionen und die Gewebehomöostase von wesentlicher Bedeutung. Die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran spielt beim Apoptoseprozess eine zentrale Rolle, und das Verständnis der Mechanismen, die diese Permeabilisierung vermitteln, ist für die potenzielle klinische Anwendung der Apoptose entscheidend. Laut aktuellen am Gastlabor durchgeführten Studien verbinden sich die Proteindimere Bax und Bak an spezifischen apoptotischen Foci und vermitteln die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts APOSITE sollen die Zusammensetzung, Dynamik und Struktur der apoptotischen Foci untersucht werden, um deren entscheidende Rolle bei der Apoptoseregulierung zu beleuchten. Die Forschenden werden dazu ihr Fachwissen im Bereich Zelltod sowie fortschrittliche Bildgebungstechnologien nutzen. Mithilfe des multidisziplinären Ansatzes soll die Frage, wie Bax und Bak die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran vermitteln, beantwortet und die Entwicklung von Apoptosemodulatoren für medizinische Anwendungen unterstützt werden.
Ziel
Apoptotic cell death is essential for development, immune function or tissue homeostasis, and it is often deregulated in disease. Mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) is central for apoptosis execution and plays a key role in its inflammatory outcome. Knowing the architecture of the macromolecular machineries mediating MOMP is crucial for understanding their function and for the clinical use of apoptosis.
Our recent work reveals that Bax and Bak dimers form distinct line, arc and ring assemblies at specific apoptotic foci to mediate MOMP. However, the molecular structure and mechanisms controlling the spatiotemporal formation and range of action of the apoptotic foci are missing. To address this fundamental gap in our knowledge, we aim to unravel the composition, dynamics and structure of apoptotic foci and to understand how they are integrated to orchestrate function. We will reach this goal by building on our expertise in cell death and cutting-edge imaging and by developing a new analytical pipeline to:
1) Identify the composition of apoptotic foci using in situ proximity-dependent labeling and extraction of near-native Bax/Bak membrane complexes coupled to mass spectrometry.
2) Define their contribution to apoptosis and its immunogenicity and establish their assembly dynamics to correlate it with apoptosis progression by live cell imaging.
3) Determine the stoichiometry and structural organization of the apoptotic foci by combining single molecule fluorescence and advanced electron microscopies.
This multidisciplinary approach offers high chances to solve the long-standing question of how Bax and Bak mediate MOMP. APOSITE will provide textbook knowledge of the mitochondrial contribution to cell death and inflammation. The implementation of this new analytical framework will open novel research avenues in membrane and organelle biology. Ultimately, understanding of Bax and Bak structure/function will help develop apoptosis modulators for medicine.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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