Descrizione del progetto
Il ruolo dei foci apoptotici nella permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna
La regolazione della morte delle cellule apoptotiche è essenziale per lo sviluppo, la funzione immunitaria e l’omeostasi tissutale. La permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna è fondamentale per lo svolgimento dell’apoptosi e la comprensione dei meccanismi che mediano tale processo di permeabilizzazione è cruciale per le potenziali applicazioni cliniche di questa forma di morte cellulare. Studi recenti condotti dal laboratorio ospitante hanno rilevato che i dimeri proteici Bax e Bak si aggregano presso foci apoptotici specifici allo scopo di mediare la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna. Il progetto APOSITE, finanziato dall’UE, approfondirà la composizione, le dinamiche e la struttura dei foci apoptotici al fine di chiarire il loro ruolo di primaria importanza nella regolazione dell’apoptosi. I ricercatori sfrutteranno le proprie competenze nella morte cellulare avvalendosi di avanzate tecnologie di immaginografia. L’approccio multidisciplinare adottato dal progetto promette di risolvere la questione riguardante il modo in cui Bax e Bak mediano la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna, nonché di contribuire allo sviluppo di modulatori dell’apoptosi per applicazioni mediche.
Obiettivo
Apoptotic cell death is essential for development, immune function or tissue homeostasis, and it is often deregulated in disease. Mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) is central for apoptosis execution and plays a key role in its inflammatory outcome. Knowing the architecture of the macromolecular machineries mediating MOMP is crucial for understanding their function and for the clinical use of apoptosis.
Our recent work reveals that Bax and Bak dimers form distinct line, arc and ring assemblies at specific apoptotic foci to mediate MOMP. However, the molecular structure and mechanisms controlling the spatiotemporal formation and range of action of the apoptotic foci are missing. To address this fundamental gap in our knowledge, we aim to unravel the composition, dynamics and structure of apoptotic foci and to understand how they are integrated to orchestrate function. We will reach this goal by building on our expertise in cell death and cutting-edge imaging and by developing a new analytical pipeline to:
1) Identify the composition of apoptotic foci using in situ proximity-dependent labeling and extraction of near-native Bax/Bak membrane complexes coupled to mass spectrometry.
2) Define their contribution to apoptosis and its immunogenicity and establish their assembly dynamics to correlate it with apoptosis progression by live cell imaging.
3) Determine the stoichiometry and structural organization of the apoptotic foci by combining single molecule fluorescence and advanced electron microscopies.
This multidisciplinary approach offers high chances to solve the long-standing question of how Bax and Bak mediate MOMP. APOSITE will provide textbook knowledge of the mitochondrial contribution to cell death and inflammation. The implementation of this new analytical framework will open novel research avenues in membrane and organelle biology. Ultimately, understanding of Bax and Bak structure/function will help develop apoptosis modulators for medicine.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutemedicina di basefarmacologia e farmaciascoperta di farmaci
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50931 Koln
Germania