Descripción del proyecto
Determinantes microambientales del compromiso del destino celular en el sistema hematopoyético de losmamíferos
Se sabe poco sobre los mecanismos moleculares que subyacen al compromiso del destino celular en el sistema hematopoyético de los mamíferos. El objetivo del proyecto ImmuNiche, financiado con fondos europeos, es comprender la composición de los tipos de células de la médula ósea de ratones mediante la secuenciación del ARN de célula única y el análisis espacial de alta resolución de la expresión génica en cortes histológicos. Con este método, el equipo del proyecto examinará la colocalización de las células hematopoyéticas y otros tipos de células de la médula ósea y predecirá nichos de células progenitoras hematopoyéticas que revelen los determinantes microambientales del destino de las células hematopoyéticas. En el proyecto se investigará la patogenia de los síndromes mielodisplásicos (SMD) que dan lugar a leucemias con mal pronóstico. Se identificarán los reguladores de nicho conservados del compromiso del destino celular implicados en la patogenia de la enfermedad y se analizarán funcionalmente en modelos murinos de SMD.
Objetivo
The complex architecture of the mammalian hematopoietic system has been studied for decades, yet the molecular mechanisms underlying cell fate commitment remain poorly understood. Although cytokine signals are major determinants of hematopoietic cell fate, only few niches of stem and progenitor cells have been characterized. Here, we propose to resolve the cell type composition of mouse bone marrow by integrating single-cell RNA-seq with high-resolution spatial analysis of gene expression in tissue sections, visualizing ~250 cell type specific markers by multiplexed single-molecule RNA fluorescent in situ hybridization. This approach will reveal preferential co-localization of hematopoietic cells with other bone marrow-resident cell types, and globally predict niches of hematopoietic progenitor sub-types to pinpoint microenvrionmental determinants of hematopoietic cell fate. Based on this reference we will investigate the role of the microenvironment in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes (MDS), representing one of the most frequent blood cell malignancies, commonly giving rise to leukaemia with poor prognosis. To investigate conservation of microenvironmental determinants of normal and malignant hematopoietic differentiation in human, we will apply the same strategy to healthy donors and human MDS patients and compare predicted cell types, differentiation trajectories, and niche interactions to those derived from healthy mice and murine MDS models. This approach will reveal conserved niche regulators of cell fate commitment involved in disease pathogenesis, which we will functionally analyse in murine models to identify novel therapeutic targets for prevention and treatment of MDS. Our approach represents a blueprint for investigating human malignancies of under-characterized tissues by applying cutting-edge high-resolution techniques in combination with advanced computational methods to jointly analyse the murine model and human patient microenvironment.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
97070 Wuerzburg
Alemania