Description du projet
Facteurs déterminants micro-environnementaux de l’engagement du destin des cellules dans le système hématopoïétique des mammifères
Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’engagement du destin des cellules dans le système hématopoïétique des mammifères sont méconnus. Le projet ImmuNiche, financé par l’UE, a pour ambition de comprendre la composition des types de cellules de la moelle osseuse de la souris à l’aide du séquençage de l’ARN unicellulaire et de l’analyse spatiale à haute résolution de l’expression des gènes dans des coupes de tissu. Cette approche permettra à l’équipe du projet d’examiner la colocalisation des cellules hématopoïétiques et d’autres types de cellules de la moelle osseuse, en plus de prédire les niches de progéniteurs hématopoïétiques qui révèlent les facteurs déterminants micro-environnementaux du destin des cellules hématopoïétiques. Le projet se penchera sur la pathogenèse des syndromes myélodysplasiques (SMD) qui engendrent des leucémies au pronostic défavorable. Les régulateurs de niche conservés de l’engagement du destin des cellules qui interviennent dans la pathogenèse de la maladie seront établis et analysés fonctionnellement dans des modèles murins de SMD.
Objectif
The complex architecture of the mammalian hematopoietic system has been studied for decades, yet the molecular mechanisms underlying cell fate commitment remain poorly understood. Although cytokine signals are major determinants of hematopoietic cell fate, only few niches of stem and progenitor cells have been characterized. Here, we propose to resolve the cell type composition of mouse bone marrow by integrating single-cell RNA-seq with high-resolution spatial analysis of gene expression in tissue sections, visualizing ~250 cell type specific markers by multiplexed single-molecule RNA fluorescent in situ hybridization. This approach will reveal preferential co-localization of hematopoietic cells with other bone marrow-resident cell types, and globally predict niches of hematopoietic progenitor sub-types to pinpoint microenvrionmental determinants of hematopoietic cell fate. Based on this reference we will investigate the role of the microenvironment in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes (MDS), representing one of the most frequent blood cell malignancies, commonly giving rise to leukaemia with poor prognosis. To investigate conservation of microenvironmental determinants of normal and malignant hematopoietic differentiation in human, we will apply the same strategy to healthy donors and human MDS patients and compare predicted cell types, differentiation trajectories, and niche interactions to those derived from healthy mice and murine MDS models. This approach will reveal conserved niche regulators of cell fate commitment involved in disease pathogenesis, which we will functionally analyse in murine models to identify novel therapeutic targets for prevention and treatment of MDS. Our approach represents a blueprint for investigating human malignancies of under-characterized tissues by applying cutting-edge high-resolution techniques in combination with advanced computational methods to jointly analyse the murine model and human patient microenvironment.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueARN
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologieleucémie
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2018-COG
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ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
97070 Wuerzburg
Allemagne