Description du projet
L’IRE1 comme commutateur entre les réponses tolérogènes et immunogènes
Les cellules dendritiques (CD) fonctionnent comme les contrôleuses du système immunitaire, en coordonnant l’équilibre entre l’immunité et la tolérance envers les autoantigènes. La commutation entre ces deux états reste l’une des questions les plus déroutantes en immunologie. L’enzyme 1 nécessitant de l’inositol (Inositol-requiring enzyme 1, IRE1) est une protéine issue du réticulum endoplasmique (RE) et la composante de la voie de réponse aux protéines mal repliées pour détecter et réagir au stress RE. IRE1 contient un domaine de détection du stress luminal RE ainsi qu’un domaine RNase cytoplasmique. Le projet DCRIDDLE, financé par l’UE, entend déterminer si l’IRE1 contenue dans les CD fait office de commutateur entre la maturation tolérogène et immunogène. Outre son impact dans le domaine de la biologie des CD, cette recherche permettra d’obtenir une nouvelle compréhension de l’auto‑immunité, de la maladie du greffon contre l’hôte et de l’ensemble des affections caractérisées par un déséquilibre entre les réponses tolérogènes et immunogènes.
Objectif
Dendritic cells (DCs) play a crucial role as gatekeepers of the immune system, coordinating the balance between protective immunity and tolerance to self antigens. What determines the switch between immunogenic versus tolerogenic antigen presentation remains one of the most puzzling questions in immunology. My team recently discovered an unanticipated link between a conserved stress response in the endoplasmic reticulum (ER) and tolerogenic DC maturation, thereby setting the stage for new insights in this fundamental branch in immunology.
Specifically, we found that one of the branches of the unfolded protein response (UPR), the IRE1/XBP1 signaling axis, is constitutively active in murine dendritic cells (cDC1s), without any signs of an overt UPR gene signature. Based on preliminary data we hypothesize that IRE1 is activated by apoptotic cell uptake, orchestrating a metabolic response from the ER to ensure tolerogenic antigen presentation. This entirely novel physiological function for IRE1 entails a paradigm shift in the UPR field, as it reveals that IRE1’s functions might stretch far from its well-established function induced by chronic ER stress. The aim of my research program is to establish whether IRE1 in DCs is the hitherto illusive switch between tolerogenic and immunogenic maturation. To this end, we will dissect its function in vivo both in steady-state conditions and in conditions of danger (viral infection models). In line with our data, IRE1 has recently been identified as a candidate gene for autoimmune disease based on Genome Wide Association Studies (GWAS). Therefore, I envisage that my research program will not only have a large impact on the field of DC biology and apoptotic cell clearance, but will also yield new insights in diseases like autoimmunity, graft versus host disease or tumor immunology, all associated with disturbed balances between tolerogenic and immunogenic responses.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgique