Descripción del proyecto
IRE1 como interruptor entre las respuestas tolerogénica e inmunogénica
Las células dendríticas (CD) funcionan como guardianes del sistema inmunitario al coordinar el equilibrio entre la inmunidad y la tolerancia a los autoantígenos. El cambio entre estos dos estados sigue siendo una de las cuestiones más intrigantes de la inmunología. La enzima dependiente de inositol 1 (IRE1, por sus siglas en inglés) es una proteína del retículo endoplasmático (RE) y el componente de la vía de respuesta a proteínas mal plegadas para detectar y responder al estrés del RE. IRE1 contiene un dominio luminal en el RE que detecta el estrés y un dominio ribonucleasa citoplasmático. El objetivo del proyecto financiado con fondos europeos DCRIDDLE es determinar si la enzima IRE1 de las CD es el conmutador entre la maduración tolerogénica e inmunogénica. A parte de su repercusión en el campo de la biología de las CD, esta investigación brindará nuevos conocimientos sobre la autoinmunidad, la enfermedad de injerto contra huésped y todas las enfermedades que se caracterizan por un desequilibrio entre las respuestas tolerogénica e inmunogénica.
Objetivo
Dendritic cells (DCs) play a crucial role as gatekeepers of the immune system, coordinating the balance between protective immunity and tolerance to self antigens. What determines the switch between immunogenic versus tolerogenic antigen presentation remains one of the most puzzling questions in immunology. My team recently discovered an unanticipated link between a conserved stress response in the endoplasmic reticulum (ER) and tolerogenic DC maturation, thereby setting the stage for new insights in this fundamental branch in immunology.
Specifically, we found that one of the branches of the unfolded protein response (UPR), the IRE1/XBP1 signaling axis, is constitutively active in murine dendritic cells (cDC1s), without any signs of an overt UPR gene signature. Based on preliminary data we hypothesize that IRE1 is activated by apoptotic cell uptake, orchestrating a metabolic response from the ER to ensure tolerogenic antigen presentation. This entirely novel physiological function for IRE1 entails a paradigm shift in the UPR field, as it reveals that IRE1’s functions might stretch far from its well-established function induced by chronic ER stress. The aim of my research program is to establish whether IRE1 in DCs is the hitherto illusive switch between tolerogenic and immunogenic maturation. To this end, we will dissect its function in vivo both in steady-state conditions and in conditions of danger (viral infection models). In line with our data, IRE1 has recently been identified as a candidate gene for autoimmune disease based on Genome Wide Association Studies (GWAS). Therefore, I envisage that my research program will not only have a large impact on the field of DC biology and apoptotic cell clearance, but will also yield new insights in diseases like autoimmunity, graft versus host disease or tumor immunology, all associated with disturbed balances between tolerogenic and immunogenic responses.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Bélgica