Opis projektu
Enzym IRE1 służy jako przełącznik między reakcjami tolerogennymi i immunogennymi
Komórki dendrytyczne pełnią funkcję strażników układu odpornościowego, koordynując równowagę między odpornością a tolerancją na autoantygeny. Zmiana między tymi dwoma stanami pozostaje jednym z najbardziej zastanawiających mechanizmów w immunologii. Enzym IRE1 jest białkiem siateczki śródplazmatycznej i elementem szlaku odpowiedzi na nieprawidłowe fałdowanie białek służącego do wykrywania stresu siateczki śródplazmatycznej i reagowania na niego. IRE1 zawiera domenę wykrywającą stres światła siateczki śródplazmatycznej oraz domenę rybonukleazy cytoplazmatycznej. Celem finansowanego ze środków UE projektu DCRIDDLE jest ustalenie, czy IRE1 w komórkach dendrytycznych służy do „przełączania” pomiędzy dojrzewaniem tolerogennym i immunogennym. Oprócz wpływu na dziedzinę biologii komórek dendrytycznych badania te dostarczą nowej wiedzy na temat autoimmunologii, choroby przeszczep przeciw gospodarzowi oraz wszystkich stanów charakteryzujących się brakiem równowagi między reakcjami tolerogennymi i immunogennymi.
Cel
Dendritic cells (DCs) play a crucial role as gatekeepers of the immune system, coordinating the balance between protective immunity and tolerance to self antigens. What determines the switch between immunogenic versus tolerogenic antigen presentation remains one of the most puzzling questions in immunology. My team recently discovered an unanticipated link between a conserved stress response in the endoplasmic reticulum (ER) and tolerogenic DC maturation, thereby setting the stage for new insights in this fundamental branch in immunology.
Specifically, we found that one of the branches of the unfolded protein response (UPR), the IRE1/XBP1 signaling axis, is constitutively active in murine dendritic cells (cDC1s), without any signs of an overt UPR gene signature. Based on preliminary data we hypothesize that IRE1 is activated by apoptotic cell uptake, orchestrating a metabolic response from the ER to ensure tolerogenic antigen presentation. This entirely novel physiological function for IRE1 entails a paradigm shift in the UPR field, as it reveals that IRE1’s functions might stretch far from its well-established function induced by chronic ER stress. The aim of my research program is to establish whether IRE1 in DCs is the hitherto illusive switch between tolerogenic and immunogenic maturation. To this end, we will dissect its function in vivo both in steady-state conditions and in conditions of danger (viral infection models). In line with our data, IRE1 has recently been identified as a candidate gene for autoimmune disease based on Genome Wide Association Studies (GWAS). Therefore, I envisage that my research program will not only have a large impact on the field of DC biology and apoptotic cell clearance, but will also yield new insights in diseases like autoimmunity, graft versus host disease or tumor immunology, all associated with disturbed balances between tolerogenic and immunogenic responses.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgia