Projektbeschreibung
IRE1 als Schalter zwischen tolerogenen und immunogenen Antworten
Dendritische Zellen sind die Pförtner des Immunsystems und kümmern sich um das Gleichgewicht zwischen der Immunität und Toleranz gegenüber Selbstantigenen. Warum es einen Wechsel zwischen diesen zwei Zuständen gibt, ist eine der größten Fragen in der Immunologie. IRE1 (Inositol Requiring Enzyme 1) ist ein Protein des endoplasmatischen Retikulums und die Komponente des Reaktionsweges für ungefaltete Proteine bei der Wahrnehmung und Antwort auf Stress im endoplasmatischen Retikulum. IRE1 enthält eine luminale Domäne zur Erkennung von Stress im endoplasmatischen Retikulum und eine zytoplasmatische RNase-Domäne. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts DCRIDDLE soll untersucht werden, ob IRE1 in dendritischen Zellen als Schalter zwischen der tolerogenen und immunogenen Reifung agiert. Neben dem Einfluss auf die Biologie dendritischer Zellen wird das Projekt neue Erkenntnisse zur Autoimmunität, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion und allen Erkrankungen liefern, bei denen ein Ungleichgewicht zwischen der tolerogenen und immunogenen Antwort besteht.
Ziel
Dendritic cells (DCs) play a crucial role as gatekeepers of the immune system, coordinating the balance between protective immunity and tolerance to self antigens. What determines the switch between immunogenic versus tolerogenic antigen presentation remains one of the most puzzling questions in immunology. My team recently discovered an unanticipated link between a conserved stress response in the endoplasmic reticulum (ER) and tolerogenic DC maturation, thereby setting the stage for new insights in this fundamental branch in immunology.
Specifically, we found that one of the branches of the unfolded protein response (UPR), the IRE1/XBP1 signaling axis, is constitutively active in murine dendritic cells (cDC1s), without any signs of an overt UPR gene signature. Based on preliminary data we hypothesize that IRE1 is activated by apoptotic cell uptake, orchestrating a metabolic response from the ER to ensure tolerogenic antigen presentation. This entirely novel physiological function for IRE1 entails a paradigm shift in the UPR field, as it reveals that IRE1’s functions might stretch far from its well-established function induced by chronic ER stress. The aim of my research program is to establish whether IRE1 in DCs is the hitherto illusive switch between tolerogenic and immunogenic maturation. To this end, we will dissect its function in vivo both in steady-state conditions and in conditions of danger (viral infection models). In line with our data, IRE1 has recently been identified as a candidate gene for autoimmune disease based on Genome Wide Association Studies (GWAS). Therefore, I envisage that my research program will not only have a large impact on the field of DC biology and apoptotic cell clearance, but will also yield new insights in diseases like autoimmunity, graft versus host disease or tumor immunology, all associated with disturbed balances between tolerogenic and immunogenic responses.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien