Projektbeschreibung
Ausweichmanöver von Krebszellen abfangen
T-Zellen spielen bei der Immunität eine zentrale Rolle. Krebszellen entziehen sich aber der Abwehr, bleiben lebendig und können wachsen. T-Zell-Lymphome sind eine Gruppe verschiedener Non-Hodgkin-Lymphome, die besonders aggressiv sein können. Noch gibt es keine wirksame Behandlung. Ein vielversprechender Ansatzpunkt scheint der inhibitorische Immunrezeptor PD-1 auf den T-Zellen zu sein. Wenn sich gesunde Zellen, die dessen Liganden exprimieren, an PD-1 binden, wissen die T-Zellen, dass sie diese in Ruhe lassen müssen. Im EU-finanzierten Projekt T-NHL SUPRESSORS wird untersucht, wie Krebszellen PD-1-Liganden nutzen könnten, um das Auslösen einer Immunreaktion zu umgehen. Tiefergehende Erkenntnisse über diesen starken Überlebensmechanismus in T-Zell-Lymphomen könnten die Entwicklung einer dringend notwendigen Immuntherapie für die aggressivsten Formen voranbringen.
Ziel
T cell non-Hodgkin lymphomas (T-NHLs) are highly aggressive malignancies that are largely resistant to conventional therapies. T-NHLs remain significantly understudied, and their molecular pathogenesis is still not well defined. Comprehensive analysis of mature T-cell lymphomas has identified multiple gain-of-function mutations in T-cell receptor (TCR) signaling molecules as an overarching hallmark of T-NHL sub-entities. Under physiological conditions, these molecules control the expansion, survival and effector function of antigen sensing T cells for host defense. Presumably, the oncogenic TCR signaling variants in lymphoma enforce these TCR programs in a constitutive manner and thereby drive continuous proliferation and expansion of the malignant clone. However, experimental in vivo evidence for this hypothesis is still limited, and the negative regulatory tumor suppressor mechanisms that can counteract oncogenic T cell signaling remain largely undefined. We recently identified the inhibitory immune receptor PD-1 as a key haploinsufficient tumor suppressor in T-cell lymphoma that is inactivated in up to 30% of human cases. The overall goal of this proposal is to comprehensively model and dissect T-cell lymphomagenesis driven by oncogenically enforced T-cell receptor pathways and to identify the PD-1 dependent and independent tumor suppressor mechanisms that inhibit these events. We will additionally explore the functions of new negative regulators within the PD-1 pathway or related pathways in antigen-mediated T cell activation. We expect that our results will provide fundamental new insights into the molecular pathomechanisms of highly aggressive T cell cancers and additionally lead to the identification of new negative regulators of antigen-mediated T cell activation.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
81675 Muenchen
Deutschland