Opis projektu
Kontra dla manewrów unikowych stosowanych przez komórki nowotworowe
Komórki T odgrywają ważną rolę w układzie odpornościowym. Komórki nowotworowe mogą pozostać żywe i doskonale sobie radzić, unikając ich aktywowania. Chłoniaki z komórek T stanowią różnorodną grupę chłoniaków nieziarniczych, które mogą być szczególnie agresywne. Brakuje opcji skutecznego leczenia tych nowotworów. Obiecującym rozwiązaniem może się okazać zbadanie obecnego w komórkach T receptora PD-1 będącego inhibitorem odporności. Gdy zdrowe komórki dokonują ekspresji swojego wiązania z receptorem PD-1, komórki T wiedzą, że należy zostawić je w spokoju. Sfinansowany przez UE projekt T-NHL SUPRESSORS analizuje, w jaki sposób komórki nowotworowe mogą wykorzystywać ligandy PD-1, by unikać inicjowania reakcji odpornościowej. Lepsze zrozumienie tego potężnego mechanizmu przetrwania występującego u chłoniaków z komórek T może przyspieszyć opracowanie tak bardzo potrzebnej immunoterapii skierowanej przeciwko najbardziej agresywnym formom chłoniaka.
Cel
T cell non-Hodgkin lymphomas (T-NHLs) are highly aggressive malignancies that are largely resistant to conventional therapies. T-NHLs remain significantly understudied, and their molecular pathogenesis is still not well defined. Comprehensive analysis of mature T-cell lymphomas has identified multiple gain-of-function mutations in T-cell receptor (TCR) signaling molecules as an overarching hallmark of T-NHL sub-entities. Under physiological conditions, these molecules control the expansion, survival and effector function of antigen sensing T cells for host defense. Presumably, the oncogenic TCR signaling variants in lymphoma enforce these TCR programs in a constitutive manner and thereby drive continuous proliferation and expansion of the malignant clone. However, experimental in vivo evidence for this hypothesis is still limited, and the negative regulatory tumor suppressor mechanisms that can counteract oncogenic T cell signaling remain largely undefined. We recently identified the inhibitory immune receptor PD-1 as a key haploinsufficient tumor suppressor in T-cell lymphoma that is inactivated in up to 30% of human cases. The overall goal of this proposal is to comprehensively model and dissect T-cell lymphomagenesis driven by oncogenically enforced T-cell receptor pathways and to identify the PD-1 dependent and independent tumor suppressor mechanisms that inhibit these events. We will additionally explore the functions of new negative regulators within the PD-1 pathway or related pathways in antigen-mediated T cell activation. We expect that our results will provide fundamental new insights into the molecular pathomechanisms of highly aggressive T cell cancers and additionally lead to the identification of new negative regulators of antigen-mediated T cell activation.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
81675 Muenchen
Niemcy