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Tumor suppressor pathways counteracting oncogenic immune receptor signaling in T-Cell Lymphoma

Descripción del proyecto

Lucha contra las maniobras evasivas de las células cancerosas

Las células T desempeñan un papel importante en la inmunidad. Las células cancerosas pueden mantenerse con vida y prosperar evitando su activación. Los linfomas de células T son un grupo diverso de linfomas no Hodgkin que pueden ser especialmente agresivos y para los que se carece de tratamientos eficaces. Una vía prometedora podría ser el receptor inmunitario inhibidor PD-1 detectado en las células T. Cuando las células sanas que expresan su ligando se unen al PD-1, las células T saben que deben dejarlas. El proyecto financiado con fondos europeos T-NHL SUPRESSORS está investigando cómo las células cancerosas podrían utilizar los ligandos PD-1 para evitar la activación de una respuesta inmunitaria. Mejorar la comprensión de este poderoso mecanismo de supervivencia de los linfomas de células T podría promover el desarrollo de la inmunoterapia que se necesita urgentemente para tratar sus formas más agresivas.

Objetivo

T cell non-Hodgkin lymphomas (T-NHLs) are highly aggressive malignancies that are largely resistant to conventional therapies. T-NHLs remain significantly understudied, and their molecular pathogenesis is still not well defined. Comprehensive analysis of mature T-cell lymphomas has identified multiple gain-of-function mutations in T-cell receptor (TCR) signaling molecules as an overarching hallmark of T-NHL sub-entities. Under physiological conditions, these molecules control the expansion, survival and effector function of antigen sensing T cells for host defense. Presumably, the oncogenic TCR signaling variants in lymphoma enforce these TCR programs in a constitutive manner and thereby drive continuous proliferation and expansion of the malignant clone. However, experimental in vivo evidence for this hypothesis is still limited, and the negative regulatory tumor suppressor mechanisms that can counteract oncogenic T cell signaling remain largely undefined. We recently identified the inhibitory immune receptor PD-1 as a key haploinsufficient tumor suppressor in T-cell lymphoma that is inactivated in up to 30% of human cases. The overall goal of this proposal is to comprehensively model and dissect T-cell lymphomagenesis driven by oncogenically enforced T-cell receptor pathways and to identify the PD-1 dependent and independent tumor suppressor mechanisms that inhibit these events. We will additionally explore the functions of new negative regulators within the PD-1 pathway or related pathways in antigen-mediated T cell activation. We expect that our results will provide fundamental new insights into the molecular pathomechanisms of highly aggressive T cell cancers and additionally lead to the identification of new negative regulators of antigen-mediated T cell activation.

Palabras clave

Régimen de financiación

ERC-ADG - Advanced Grant

Institución de acogida

KLINIKUM RECHTS DER ISAR DER TECHNISCHEN UNIVERSITAT MUNCHEN
Aportación neta de la UEn
€ 2 492 937,50
Dirección
ISMANINGER STRASSE 22
81675 Muenchen
Alemania

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Región
Bayern Oberbayern München, Kreisfreie Stadt
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 2 492 937,50

Beneficiarios (1)