Description du projet
Contrôler la migration à travers les frontières internes du corps pour traiter les maladies
Les cellules et les tissus du corps agissent comme de petits pays qui défendent leurs frontières, contrôlant avec soin qui entre et qui sort, faisant partie intégrante de l’homéostasie et de la signalisation. Ils peuvent également coordonner des activités. Parmi les alliés de ces synergies fonctionnellement pertinentes figurent les vaisseaux sanguins et lymphatiques, essentiels à la gestion du flux de liquide. Lorsque cette collaboration se brise, elle peut entraîner une accumulation de liquides, une inflammation chronique et même des maladies neurologiques et cardiovasculaires. BreakingBarriers étudie des molécules qui modulent les barrières dans ces deux systèmes, qu’ils soient sains ou malades. Les découvertes pourraient fournir de nouveaux moyens de traiter de nombreuses maladies et affections allant de l’amélioration de l’administration de médicaments au cerveau à la réduction de l’absorption des lipides pour lutter contre l’obésité.
Objectif
Tissue homeostasis requires coordinated barrier function in blood and lymphatic vessels. Opening of junctions between endothelial cells (ECs) lining blood vessels leads to tissue fluid accumulation that is drained by lymphatic vessels. A pathological increase in blood vessel permeability or lack or malfunction of lymphatic vessels leads to edema and associated defects in macromolecule and immune cell clearance. Unbalanced barrier function between blood and lymphatic vessels contributes to neurodegeneration, chronic inflammation, and cardiovascular disease. In this proposal, we seek to gain mechanistic understanding into coordination of barrier function between blood and lymphatic vessels, how this process is altered in disease models and how it can be manipulated for therapeutic purposes. We will focus on two critical barriers with diametrically opposing functions, the blood-brain barrier (BBB) and the lymphatic capillary barrier (LCB). ECs of the BBB form very tight junctions that restrict paracellular access to the brain. In contrast, open junctions of the LCB ensure uptake of extravasated fluid, macromolecules and immune cells, as well as lipid in the gut. We have identified novel effectors of BBB and LCB junctions and will determine their role in adult homeostasis and in disease models. Mouse genetic gain and loss of function approaches in combination with histological, ultrastructural, functional and molecular analysis will determine mechanisms underlying formation of tissue specific EC barriers. Deliverables include in vivo validated targets that could be used for i) opening the BBB on demand for drug delivery into the brain, and ii) to lower plasma lipid uptake via interfering with the LCB, with implications for prevention of obesity, cardiovascular disease and inflammation. These pioneering studies promise to open up new opportunities for research and treatment of neurovascular and cardiovascular disease.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
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Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2018-ADG
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ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
75654 Paris
France