Projektbeschreibung
Behandlung durch Steuerung der Migration an den körperinneren Grenzen
Zellen und Gewebe im Körper verhalten sich wie kleine Länder: sie verteidigen ihre Grenzen und kontrollieren im Rahmen der Homöostase und Signalübertragung streng, was hereinkommt und hinausgeht. Sie können ihre Aktivitäten auch koordinieren. Verbündete in diesen funktionsrelevanten Synergien sind Blut- und Lymphgefäße, die den Flüssigkeitsstrom kontrollieren. Bricht diese Kooperation zusammen, kann es zu Flüssigkeitsansammlungen, chronischen Entzündungen und sogar neurologischen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen kommen. BreakingBarriers untersucht Moleküle, welche die Grenzen der beiden Systeme sowohl im gesunden als auch im erkrankten Zustand modulieren. Neue Erkenntnisse könnten eine ganze Reihe bisher unbekannter Behandlungsmöglichkeiten für viele Erkrankungen und Krankheiten liefern, sei es über erweiterte Wirkstoffabgabe im Gehirn oder Senkung der Lipidaufnahme im Kampf gegen Übergewicht.
Ziel
Tissue homeostasis requires coordinated barrier function in blood and lymphatic vessels. Opening of junctions between endothelial cells (ECs) lining blood vessels leads to tissue fluid accumulation that is drained by lymphatic vessels. A pathological increase in blood vessel permeability or lack or malfunction of lymphatic vessels leads to edema and associated defects in macromolecule and immune cell clearance. Unbalanced barrier function between blood and lymphatic vessels contributes to neurodegeneration, chronic inflammation, and cardiovascular disease. In this proposal, we seek to gain mechanistic understanding into coordination of barrier function between blood and lymphatic vessels, how this process is altered in disease models and how it can be manipulated for therapeutic purposes. We will focus on two critical barriers with diametrically opposing functions, the blood-brain barrier (BBB) and the lymphatic capillary barrier (LCB). ECs of the BBB form very tight junctions that restrict paracellular access to the brain. In contrast, open junctions of the LCB ensure uptake of extravasated fluid, macromolecules and immune cells, as well as lipid in the gut. We have identified novel effectors of BBB and LCB junctions and will determine their role in adult homeostasis and in disease models. Mouse genetic gain and loss of function approaches in combination with histological, ultrastructural, functional and molecular analysis will determine mechanisms underlying formation of tissue specific EC barriers. Deliverables include in vivo validated targets that could be used for i) opening the BBB on demand for drug delivery into the brain, and ii) to lower plasma lipid uptake via interfering with the LCB, with implications for prevention of obesity, cardiovascular disease and inflammation. These pioneering studies promise to open up new opportunities for research and treatment of neurovascular and cardiovascular disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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