Descripción del proyecto
Unos «pequeños núcleos» confirman que no siempre más grande es mejor
El nucleolo, o pequeño núcleo de dentro del núcleo celular, se describió por primera vez formalmente en la década de los años treinta de hace dos siglos. Los científicos tardaron más de un siglo en descubrir que es el sitio de la producción de ribosomas y casi medio siglo más en darse cuenta de que desempeña otras funciones igualmente transcendentales. Es el sitio de la síntesis de las partículas de reconocimiento de señales, una zona reguladora de los mediadores de la progresión del ciclo celular y otras funciones que todavía están por descubrir. El proyecto financiado con fondos europeos NUAGE ha encontrado una relación entre el tamaño nucleolar y la longevidad, en la que los pequeños nucleolos corresponden a una vida más larga en distintas especies. Además, que sean pequeños también es mejor para el metabolismo humano. Unos métodos de alta tecnología aplicados en modelos de varios animales podrían elucidar los mecanismos moleculares conservados con implicaciones para la salud metabólica y la esperanza de vida.
Objetivo
Research over the last few decades has revealed that animal life span is malleable and regulated by conserved metabolic signaling pathways, including reduced insulin/IGF signaling, mTOR, mitochondrial function, dietary restriction, and signals from the reproductive system. Whether these various pathways converge on common processes, however, has remained elusive.
We recently discovered the nucleolus to be a crucial focal point of regulation in all these pathways. The nucleolus is a subnuclear organelle dedicated to rRNA production and ribogenesis, but also controls assembly of other ribonucleoprotein complexes including spliceosomes, signal recognition particle, small RNA processing, stress granules, and responds to growth and stress signaling. Remarkably we found that small nucleoli are a cellular hallmark of longevity in diverse species, and a correlate of metabolic health in humans. At the molecular level, long-lived animals show reduced levels of the nucleolar ribosomal RNA methylase, fibrillarin (FIB-1), and knockdown of C. elegans FIB-1 reduces nucleolar size, extends life span, and enhances innate immunity. Conversely, knockout of NCL-1/TRIM2 expands nucleolar size, suppresses life extension of major longevity pathways, and renders animals pathogen sensitive, revealing key regulators of nucleolargenesis, immunity and longevity.
Here I propose to (Aim 1) clarify the mechanism of action of NCL-1, FIB-1 and interacting molecules (2) perform novel genetic screens for nucleolargenesis in C. elegans (3) uncover global transcriptomic and proteomic changes induced by NCL-1 and FIB-1 and survey several candidate nucleolar processes in regulating longevity and immunity (4) probe NCL-1/TRIM2 regulation of longevity in the short-lived killifish, Notobranchius furzeri, and develop nucleolar biomarkers of metabolic health in humans. These groundbreaking studies should illuminate how conserved signaling pathways work through the nucleolus to regulate health and life span.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
80539 Munchen
Alemania