Description du projet
Les «petits noyaux» confirment que le trop est l’ennemi du bien
Le nucléole, un petit noyau à l’intérieur du noyau de la cellule, a été officiellement décrit pour la première fois dans les années 1830. Il a fallu plus de cent ans aux scientifiques pour découvrir qu’il s’agissait du site de production des ribosomes et presque un demi-siècle de plus pour réaliser qu’il avait d’autres rôles tout aussi importants. C’est là que s’opère la synthèse des particules de reconnaissance de signal, une zone régulatrice pour les médiateurs de la progression du cycle cellulaire et d’autres fonctions restant encore à découvrir. Le projet NUAGE, financé par l’UE, a révélé une relation entre la taille et la longévité des nucléoles, de petits nucléoles correspondant à une vie plus longue chez diverses espèces. «Plus c’est petit, mieux c’est» vaut également pour le métabolisme humain. Les méthodes de haute technologie utilisées dans plusieurs modèles animaux pourraient élucider des mécanismes moléculaires conservés ayant des implications pour la santé métabolique et la durée de vie.
Objectif
Research over the last few decades has revealed that animal life span is malleable and regulated by conserved metabolic signaling pathways, including reduced insulin/IGF signaling, mTOR, mitochondrial function, dietary restriction, and signals from the reproductive system. Whether these various pathways converge on common processes, however, has remained elusive.
We recently discovered the nucleolus to be a crucial focal point of regulation in all these pathways. The nucleolus is a subnuclear organelle dedicated to rRNA production and ribogenesis, but also controls assembly of other ribonucleoprotein complexes including spliceosomes, signal recognition particle, small RNA processing, stress granules, and responds to growth and stress signaling. Remarkably we found that small nucleoli are a cellular hallmark of longevity in diverse species, and a correlate of metabolic health in humans. At the molecular level, long-lived animals show reduced levels of the nucleolar ribosomal RNA methylase, fibrillarin (FIB-1), and knockdown of C. elegans FIB-1 reduces nucleolar size, extends life span, and enhances innate immunity. Conversely, knockout of NCL-1/TRIM2 expands nucleolar size, suppresses life extension of major longevity pathways, and renders animals pathogen sensitive, revealing key regulators of nucleolargenesis, immunity and longevity.
Here I propose to (Aim 1) clarify the mechanism of action of NCL-1, FIB-1 and interacting molecules (2) perform novel genetic screens for nucleolargenesis in C. elegans (3) uncover global transcriptomic and proteomic changes induced by NCL-1 and FIB-1 and survey several candidate nucleolar processes in regulating longevity and immunity (4) probe NCL-1/TRIM2 regulation of longevity in the short-lived killifish, Notobranchius furzeri, and develop nucleolar biomarkers of metabolic health in humans. These groundbreaking studies should illuminate how conserved signaling pathways work through the nucleolus to regulate health and life span.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
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Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2018-ADG
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ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
80539 Munchen
Allemagne