Descrizione del progetto
I «piccoli nuclei» confermano che più grande non sempre è meglio
Il nucleolo, o piccolo nucleo all’interno del nucleo della cellula, fu descritto formalmente per la prima volta intorno al 1830. Gli scienziati hanno impiegato oltre un secolo per scoprire che è il sito della produzione dei ribosomi e quasi un altro mezzo secolo per rendersi conto dei suoi altri ruoli altrettanto di vasta portata. È il sito della sintesi delle particelle di riconoscimento del segnale, una zona regolatoria per i mediatori della progressione del ciclo cellulare e altre funzioni ancora da scoprire. Il progetto NUAGE, finanziato dall’UE, ha trovato una relazione tra dimensioni dei nucleoli e longevità, con piccoli nucleoli che corrispondono a una vita più lunga in diverse specie. Più piccolo è meglio anche per il metabolismo umano. Metodi ad alta tecnologia in diversi modelli animali potrebbero chiarire i meccanismi molecolari conservati con implicazioni per la salute metabolica e la durata della vita.
Obiettivo
Research over the last few decades has revealed that animal life span is malleable and regulated by conserved metabolic signaling pathways, including reduced insulin/IGF signaling, mTOR, mitochondrial function, dietary restriction, and signals from the reproductive system. Whether these various pathways converge on common processes, however, has remained elusive.
We recently discovered the nucleolus to be a crucial focal point of regulation in all these pathways. The nucleolus is a subnuclear organelle dedicated to rRNA production and ribogenesis, but also controls assembly of other ribonucleoprotein complexes including spliceosomes, signal recognition particle, small RNA processing, stress granules, and responds to growth and stress signaling. Remarkably we found that small nucleoli are a cellular hallmark of longevity in diverse species, and a correlate of metabolic health in humans. At the molecular level, long-lived animals show reduced levels of the nucleolar ribosomal RNA methylase, fibrillarin (FIB-1), and knockdown of C. elegans FIB-1 reduces nucleolar size, extends life span, and enhances innate immunity. Conversely, knockout of NCL-1/TRIM2 expands nucleolar size, suppresses life extension of major longevity pathways, and renders animals pathogen sensitive, revealing key regulators of nucleolargenesis, immunity and longevity.
Here I propose to (Aim 1) clarify the mechanism of action of NCL-1, FIB-1 and interacting molecules (2) perform novel genetic screens for nucleolargenesis in C. elegans (3) uncover global transcriptomic and proteomic changes induced by NCL-1 and FIB-1 and survey several candidate nucleolar processes in regulating longevity and immunity (4) probe NCL-1/TRIM2 regulation of longevity in the short-lived killifish, Notobranchius furzeri, and develop nucleolar biomarkers of metabolic health in humans. These groundbreaking studies should illuminate how conserved signaling pathways work through the nucleolus to regulate health and life span.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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80539 Munchen
Germania