Description du projet
Des modèles chimériques de cerveau murin humanisé dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer
La découverte de thérapies efficaces pour la maladie d’Alzheimer nécessite l’application de modèles humanisés afin de mieux comprendre les informations génétiques associées à cette maladie. Les cellules souches humaines offrent de nouvelles possibilités d’examiner les facteurs de risque génétiques associés à la maladie d’Alzheimer affectant la microglie et l’astroglie du cerveau. Ce projet financé par l’UE entend développer des modèles chimériques murins humanisés uniques pour analyser les effets des facteurs de risque génétiques sur les phénotypes de la microglie et de l’astroglie transplantées, dérivées des patients et des cellules souches synthétiques. La recherche permettra d’obtenir des informations sur certains facteurs de risque génétiques et sur la manière dont ils correspondent aux phénotypes des cellules dérivées des patients. En conclusion, les travaux du projet permettront de créer des modèles murins humanisés très précieux comme plateforme polyvalente destinée à l’examen in vivo de la génétique humaine.
Objectif
Alzheimer disease (AD) is a major health problem worldwide. New therapies require an accelerated translation of genetic information into mechanistic insights. Given limitations of rodent models, fully humanized models are needed to capture the complexity of the disease process.
Human stem cells (iPS) provide great possibilities but are largely investigated in vitro with associated limitations. Many of the novel genetic risk factors for AD are expressed in microglia and astroglia, which remains an understudied population in this classically neuron-centric field. We propose here mouse-human chimeric mouse models to test the effects of AD-associated genetic risk factors on the phenotypes of transplanted microglia and astroglia derived from patients and from genomic engineered, isogenic stem cells. The cells will be followed during disease progression in brain of wild type and of mice developing Aβ- and Tau- pathology. Using single cell transcriptomics, a dynamic view of the cell states over time is generated. In a first arm of the project, we investigate how the genetic makeup of patient derived stem cells with high and low polygenic risk scores influences pathological cell states. In the second arm of the project, we generate inducible Crisper/CAS9 iPS isogenic cell lines to manipulate rapidly and specifically the expression of 4 selected AD associated genes linked to a putative cholesterol pathway but also affecting inflammation. These cell lines will be used also in the second phase of the project when validating hypotheses generated from the extensive bioinformatics analysis of the 600.000 single human cell profiles generated. We expect to identify and validate >5 novel drug targets in the astroglia-microglia axis of AD pathogenesis.
Our work provides humanized models for AD, an answer on how genetic makeup affects microglia and astroglia in an AD relevant context, and establishes a highly versatile platform to explore human genetics in human cells in vivo.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences médicales et de la santémédecine fondamentaleneurologiedémencealzheimer
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Mots‑clés
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