Descripción del proyecto
Modelos quiméricos de cerebro de ratón-humano en la investigación sobre el Alzheimer
El descubrimiento de tratamientos eficaces de la enfermedad de Alzheimer requiere la aplicación de modelos humanizados para comprender mejor la información genética que se asocia con la enfermedad. Las células madre humanas ofrecen nuevas posibilidades para investigar los factores de riesgo genético asociados con la enfermedad de Alzheimer que afectan a la microglía y astroglía cerebrales. Este proyecto financiado con fondos europeos busca desarrollar modelos quiméricos ratón-humano únicos para analizar los efectos del factor de riesgo genético sobre los fenotipos de microglía y astroglía trasplantada derivada de pacientes y de células madre genomanipuladas. La investigación permitirá obtener información sobre determinados factores de riesgo genético y la manera en que se correlacionan con los fenotipos de las células derivadas de los pacientes. En conclusión, el trabajo del proyecto ayudará a crear modelos de ratón humanizados que resultarán muy valiosos como una plataforma versátil para la investigación de la genética humana «in vivo».
Objetivo
Alzheimer disease (AD) is a major health problem worldwide. New therapies require an accelerated translation of genetic information into mechanistic insights. Given limitations of rodent models, fully humanized models are needed to capture the complexity of the disease process.
Human stem cells (iPS) provide great possibilities but are largely investigated in vitro with associated limitations. Many of the novel genetic risk factors for AD are expressed in microglia and astroglia, which remains an understudied population in this classically neuron-centric field. We propose here mouse-human chimeric mouse models to test the effects of AD-associated genetic risk factors on the phenotypes of transplanted microglia and astroglia derived from patients and from genomic engineered, isogenic stem cells. The cells will be followed during disease progression in brain of wild type and of mice developing Aβ- and Tau- pathology. Using single cell transcriptomics, a dynamic view of the cell states over time is generated. In a first arm of the project, we investigate how the genetic makeup of patient derived stem cells with high and low polygenic risk scores influences pathological cell states. In the second arm of the project, we generate inducible Crisper/CAS9 iPS isogenic cell lines to manipulate rapidly and specifically the expression of 4 selected AD associated genes linked to a putative cholesterol pathway but also affecting inflammation. These cell lines will be used also in the second phase of the project when validating hypotheses generated from the extensive bioinformatics analysis of the 600.000 single human cell profiles generated. We expect to identify and validate >5 novel drug targets in the astroglia-microglia axis of AD pathogenesis.
Our work provides humanized models for AD, an answer on how genetic makeup affects microglia and astroglia in an AD relevant context, and establishes a highly versatile platform to explore human genetics in human cells in vivo.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias médicas y de la saludmedicina básicaneurologíademenciaalzheimer
- ciencias médicas y de la saludmedicina básicapatología
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Bélgica