Descripción del proyecto
La remodelación de las ribonucleoproteínas en el desarrollo y la enfermedad
Una ribonucleoproteína (RNP) es un complejo de ácido ribonucleico y proteína de unión al ARN. Estos complejos desempeñan un papel crucial en importantes funciones biológicas, como la replicación del ADN, la regulación de la expresión génica y el metabolismo del ARN. Algunas mutaciones que provocan cáncer o enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la esclerosis lateral amiotrófica) se producen en las proteínas de unión al ARN. Tales mutaciones se concentran en las zonas intrínsecamente desordenadas de las proteínas, que carecen de una estructura tridimensional bien definida pero desempeñan un papel significativo en la regulación de proteínas, incluido el ensamblaje y desensamblaje de RNP. El proyecto financiado con fondos europeos RNPdynamics desarrollará un marco de métodos computacionales y experimentales para estudiar los mecanismos de remodelación de las RNP, así como para explorar cómo contribuyen tales dinámicas de RNP a las transiciones celulares en el desarrollo y la enfermedad.
Objetivo
Ribonucleoprotein complexes (RNPs) play many key regulatory roles in development. Moreover, mutations causing cancer or neurodegenerative diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), often occur in RNA-binding proteins (RBPs). These mutations are concentrated in the intrinsically disordered regions (IDRs), which play a central role in the control of RNP assembly and disassembly. RNP dynamics is often driven by multivalent interactions that are mediated by multiple elements within IDRs of RBPs, which can condense the RNP such that it separates from the surrounding liquid through the phenomenon of liquid-liquid phase separation. Transcriptomic insights into the physiological functions of such multivalent RNP assembly are needed to understand their regulation, or deregulation through disease-causing mutations. Here, we will build a framework of experimental and computational methods to study the mechanisms by which the dynamic multivalent interactions drive RNP remodelling, and how such RNP dynamics contributes to cellular transitions in development and disease. The first objective will be to identify the functions of specific RBPs in cell-state transitions during neuronal differentiation, and the mechanisms of IDR-mediated multivalent interactions in these functions. The next objective will be to establish new tools to manipulate RNP assembly through multivalent RNA binding sites and IDRs. Finally, the new insights and tools will be integrated with the goal to fine-tune the RNP assembly of ALS-mutant RBPs, and thereby ameliorate their toxicity.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
1000 Ljubljana
Eslovenia