Description du projet
Remodeler des ribonucléoprotéines au cours du développement et de la maladie
Une ribonucléoprotéine (RNP) est un complexe d’acide ribonucléique et de protéine de liaison à l’ARN. Ces complexes jouent un rôle essentiel dans d’importantes fonctions biologiques, notamment la réplication de l’ADN, la régulation de l’expression des gènes et le métabolisme de l’ARN. Certaines mutations provoquant le cancer ou des maladies neurodégénératives (comme la sclérose latérale amyotrophique) se produisent dans les protéines de liaison à l’ARN. Ces mutations sont concentrées dans les régions intrinsèquement désordonnées des protéines qui n’ont pas de structure 3D bien définie, mais jouent un rôle important dans la régulation des protéines, y compris l’assemblage et le désassemblage de la RNP. Le projet RNPdynamics, financé par l’UE, construira un cadre de méthodes expérimentales et informatiques pour étudier les mécanismes de remodelage de la RNP et pour explorer comment cette dynamique de la RNP contribue aux transitions cellulaires dans le développement et la maladie.
Objectif
Ribonucleoprotein complexes (RNPs) play many key regulatory roles in development. Moreover, mutations causing cancer or neurodegenerative diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), often occur in RNA-binding proteins (RBPs). These mutations are concentrated in the intrinsically disordered regions (IDRs), which play a central role in the control of RNP assembly and disassembly. RNP dynamics is often driven by multivalent interactions that are mediated by multiple elements within IDRs of RBPs, which can condense the RNP such that it separates from the surrounding liquid through the phenomenon of liquid-liquid phase separation. Transcriptomic insights into the physiological functions of such multivalent RNP assembly are needed to understand their regulation, or deregulation through disease-causing mutations. Here, we will build a framework of experimental and computational methods to study the mechanisms by which the dynamic multivalent interactions drive RNP remodelling, and how such RNP dynamics contributes to cellular transitions in development and disease. The first objective will be to identify the functions of specific RBPs in cell-state transitions during neuronal differentiation, and the mechanisms of IDR-mediated multivalent interactions in these functions. The next objective will be to establish new tools to manipulate RNP assembly through multivalent RNA binding sites and IDRs. Finally, the new insights and tools will be integrated with the goal to fine-tune the RNP assembly of ALS-mutant RBPs, and thereby ameliorate their toxicity.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
1000 Ljubljana
Slovénie