Descripción del proyecto
La regulación del metabolismo de «Streptomyces» abre nuevas vías para el descubrimiento farmacológico
El género bacteriano «Streptomyces» es conocido por su capacidad de producir compuestos naturales y terapéuticos. La anotación genómica de «Streptomyces» ha indicado la presencia de rutas metabólicas secundarias crípticas, no expresadas en los programas de detección tradicionales. Los científicos del proyecto StrepCryptPath, financiado con fondos europeos, han identificado una cepa mutante de «Streptomyces coelicolor» carente de regulador específico para la diferenciación y el metabolismo secundario. Dicha cepa puede producir metabolitos secundarios a lo largo de todo su ciclo de desarrollo, incluidos compuestos codificados mediante varias rutas crípticas. Por lo tanto, los investigadores están desarrollando estrategias para inactivar el regulador conservado en «Streptomyces», como método para activar el metabolismo secundario de «Streptomyces». Si el resultado es satisfactorio, este enfoque podría revolucionar el descubrimiento de nuevos metabolitos secundarios.
Objetivo
The aim of the StrepCrypPath is to test the industrial potential of a new approach to enhance Streptomyces secondary metabolism, discovered in our ERC-StG Strp-differentiation (280304) project. We discovered a pleiotropic regulator of differentiation and secondary metabolism in the S. coelicolor model strain. The S. coelicolor strain lacking this regulator is the first Streptomyces reported to produce secondary metabolites during its whole developmental cycle, including germination, the exponential growth phase and the stationary stage. S. coelicolor encodes 30 secondary metabolites, but only two are produced in high amounts under the culture conditions used in our lab. The expression of 15 secondary metabolite clusters (50% of the total), including 6 predicted to participate in secondary metabolite biosynthesis never observed in the lab (cryptic pathways), is activated/enhanced, in our mutant.
The gene encoding this new regulator is highly conserved in Streptomyces. We will explore if the inactivation of the orthologues of this regulatory gene in industrial streptomycetes causes the same phenotype observed in S. coelicolor: secondary metabolism and cryptic pathway activation. We will create integrative conjugative plasmids harbouring antisense mRNAs to inactivate this gene. We do not expect that this method will enhance and/or activate all secondary metabolite clusters. However, if as it happens in S. coelicolor, we can activate/enhance 50% of the secondary metabolite pathways, including several cryptic pathways, in any streptomycete, we can revolutionise the screening for new secondary metabolites from streptomycetes.
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-POC - Proof of Concept GrantInstitución de acogida
33003 OVIEDO
España